《药物化学讲稿》doc版.docVIP

药物化学讲稿第一章 绪论要求：1. 了解药物化学的起源与发展及我国药物化学的现状。2. 熟悉药物化学学科的研究内容和发展方向。3. 了解药物化学课的学习内容。一、 药物化学的研究对象和任务1、What is medicinal chemistry ？The primary objective of medicinal chemistry is the design and discovery of new compounds that are suitable for use as drugs.Medicinal Chemistry is an interdisciplinary research area incorporating synthetic organic chemistry, biochemistry, pharmacology, molecular biology and pharmaceutical chemistry in the search for better drugs.2、The Definition of Medicinal Chemistry（IUPAC )Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships3、药物 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。4、基本药物的来源 合成 48.9% 植物 11.1% 部分合成 9.5% 矿物 9.1% 动物 9.1% 微生物 6.4% 疫苗 4.3% 血清 2.0%5、教学任务1) 掌握常用药物的通用名、化学命名、化学结构、合成方法、理化性质和用途。重要药物类型的构效关系。2) 为药物的贮存、制剂、分析和管理提供相应的化学基础。3) 熟识重要药物在体内发生的与代谢有关的化学变化及与生物活性的关系。为合理使用化学药物提供理论基础。4) 了解各类药物的发展、结构类型和最新进展。5) 了解新药研究的基本方法和近代新药发展方向。6、教学目标1) 培养创新药物研究人才;2) 培养合格的执业药师.7、执业药师考试（药学类）：1) 药事管理与法规（药学类、中药学类共考科目）2) 药学专业知识（一）:含药理学部分(60%)和药物分析部分(40%)3) 药学专业知识（二）:含药剂学部分(60%)和药物化学部分(40%) 4) 药学综合知识与技能8、相关考试大纲要求1) 药物化学考试大纲：掌握75种药物,熟悉92 种药物,了解47 种。2) 执业药师考试大纲：2003年起掌握117 种药物(其中65 种药物要求化学名称) ,熟悉104 种药物,了解27 种。9、Pharmacist Registration Exam in HK 1) Pharmacy Legislation in Hong Kong 香港藥劑條例, 2) Pharmacy Practice 藥劑執業,3) Pharmacology藥理學. 二、 药物化学的学习方法学习方法及要求1) 按大纲要求进行学习2) 网络课程3) 学习方法: 听课、记笔记4) 以药物结构为中心5) 以代表药为主线教材和参考书1) 教材: 郑虎 主编。药物化学，第5版，人民卫生出版社，2003.2) 参考书:a) Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 11th Edition, Edited by J.N.Delgado and W.A. Remers, J.B.; Lippincott, Philadelphia, 2004.b) .Foye s Principles of Medicinal Chemistry, 5th Edition, , Williams and Lemke, Lippincott Williams & Wilkins, 2002.c) 徐正 主编。 药物化学学习指导，人民卫生出版社，2004.d) 尤启冬 主编. 药物化学, 化学工业出版社,2004.e) 仉文升,李安良.药物化学,高等教育出版社, 2005f) 彭司勋.药物化学,北京:中国医药科技出版社,1999g) 郭宗儒.药物化学总论,北京:中国医药科技出版社,1994h) 彭司勋.药物化学进展, , .中国医药科技出版社,化学工业出版社, 2000, 2001, 2004三、药物化学的起源与发展 (Historical Development of Medicinal Chemistry)1. Medicinal Chemistry FolkloreEarliest medicines 5100 years agoChinese emperor Shen Nung - book of herbs, Pen TsaoChang Shan (常山. 2735 B.C.) - contains alkaloids; used today in the treatment of malaria and for fevers. Ma Huang(麻黄) - contains ephedrine; used as a heart stimulant and for asthma. Modern therapeutics:Extract of foxglove plant, cited by Welsh physicians in 1250. Used to treat dropsy (congestive heart failure) in 1785 Contains digitoxin and digoxin; today called digitalis2. 19世纪1) 19世纪初，从阿片中提纯了吗啡，从古柯叶中得到了可卡因，为“药物化学”的形成奠定了基础；2) 19世纪中期，发现水合氯醛的镇静作用及乙醚的麻醉用途；3) 1899年，阿司匹林（Aspirin）作为解热镇痛药上市。2300多年前,西方医学的奠基人,希腊生理和医学家希波克拉底就已发现,水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用,但弄不清它的有效成份. 1827年,英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质.1853年,德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身纯水杨酸.它具有退热止痛作用,但毒性大,对胃有强烈的刺激. 1897年,另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦,将纯水杨酸制成乙酰水杨酸,这即是沿用至今的阿斯匹林.它保持了纯水杨酸的退热止痛作用,毒性和副作用却大为降低. 1899年,德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺,大量生产阿斯匹林,畅销全球. 3. 1920-19301) 神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用 .2) 构效关系研究也开始在药物化学中兴起 从天然药物化学成分中去寻找起作用的“ 药效基团” ，并对复杂的天然化合物进行结构修饰以寻找天然化合物的简化结构药用类似物 ;3) 可卡因经过药效基团寻找，发展出一系列局部麻醉药，如普鲁卡因是最典型的成功例子;4) 以这种研究为模式进行新药研究至少盛行了50 年 41930-近代(1960)1) 从30年代以后药物化学与实验药理学的紧密结合，形成了新药研究的一套完整的系统，从而大大加快了药物开发进度。 2) 磺胺类药物的发现，使Ehrlich创导的化学治疗药的研究有了重要的进展 ;3) 磺胺药物促使药物化学理论研究特别是药物结构修饰有了新的发展 .总结出电子等排原理、立体选择原理 .4) 青霉素是第一个被发现的抗生素 .四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等类型的抗生素相继问世，是药物化学对人类的重要贡献；特别是链霉素的发现，使得当时对结核就像现在人们对肿瘤或是艾滋病一样谈虎色变的结核病得以攻克;5) 半合成抗生素.利用6-APA或7-ACA作为母核，已合成出了目前正在使用的半合成青霉素及头孢菌素。也有半合成红霉素、利福霉素; “反应停”事件1) 上世纪60年代,沙利度胺(反应停) (Thalidomide)在欧洲上市大量 “海豹儿”诞生.2) 罪魁祸首:S-(-)-沙利度胺;R-(+)-沙利度胺可用于治疗孕吐;3) 教训:上市药品必须进行三致实验(致癌,致畸,致突变);4) 手性药物的研发受到重视.* 从1962年5月1963年3月，仅仅10个月中，西德就有5 500名“海豹儿”出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产。英国发现这样的新生儿8 000多例，日本也有300多人。 5近代药物化学发展的特点1) 新药研究: 高投入,高风险,高收益;2) 过去实验万个化合物，耗资数亿美元，才开发一个新药； 3) 合理药物设计：基于疾病发生机制的药物设计和基于药物作用靶点的药物设计已发现的药物作用靶点多个，受体，酶A. 以受体作为药物的作用靶点a) 受体:生理性受体是涉及细胞间及细胞内化学信号的大分子.一个与受体结合的分子称之为一个配体,一个配体(激素,神经递质,细胞内信息分子或外源性药物)与一个受体相结合,就会引起细胞功能的变化 .b) 受体有关的药物可区分为激动剂（Agonist）和拮抗剂（Antagonist） B. 以酶作为靶点的药物C. 以离子通道作为药物作用的靶点 自从发现二氢吡啶类化合物硝苯地平用于高血压有良好效果，钙离子通道剂作为一类新作用靶点药物迅速地 发展起来，至今已上市的“地平”类药物已不下几十种，同时也促进离子通道的生物学、细胞学的深入研究，成为新药的新的作用靶点。除钙离子通道外，钾离子通道、钠离子通道及氯离子通道的研究也越来越多，并且已联系着重要的适应症。(第四章)D. 以核酸作为药物的作用靶点 a) 核酸（RNA和DNA）是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供产生蛋白质的信息、模板和工具。肿瘤主要是由于基因突变导致基因表达失调而引起细胞无序增殖。以核酸为靶点的新药寻找主要是寻找新的抗肿瘤及抗病毒药。目前反义技术（Antisense Technology）是表示以核酸为靶点的新药设计的体现，应该认为这是真正分子水平的工作。(见P446) b) 重组人p53腺病毒注射液 (赛百诺 )6. 发展趋势药物化学的进展，还包括合理药物设计、组合化学、高通量筛选、受体筛选模型、转基因药物应用于新药研究。四、 药物的命名 (Nomenclature of Drug Substances) 问题：药物为什么有化学名、通用名、商品名，它们各有什么用途？ 思考： 一药多名的危害？发错药：长春新碱长春花碱；醋酸甲羟孕酮片醋酸泼尼松片 齐二药事件：二甘醇丙二醇 1.通用名依据中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names, CADN). 该书依据WHO推荐使用的国际非专利药品名称（International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substances, INN)制订。1) 中文药品通用名称(CADN)规则A. 中文名尽量与英文名对映，以音译为主，长音节可缩短， 且顺口。如Amitripyline-阿米替林B. 简单有机化合物如苯甲酸、乙醚可使用化学名。2) 一种抗骨质疏松药物的命名A. 英文名：Disodium dihydrogen(1-hydroxyethylidene)diphosphateB. 中文名：1-羟基乙叉-1，1-二膦酸二钠C. INN药品名：Etidronate DisodiumD. 中文通用名: 依替膦酸二钠E. 曾命名为：羟乙膦酸二钠3) 一种抗高血压药物的命名 A. 化学名：（）-1-（9H-咔唑-4-基氧代）-3-2-（2-甲氧基苯氧基）乙基氨基-2-丙醇B. INN药品名：CarvedilolC. 中文通用名: 卡维地洛D. 曾用名：卡维洛尔2.化学名1) 依据IUPAC化学命名法；也可由英文名翻译过来。2) 英文化学名的命名原则现在多以美国化学文摘（Chemical Abstracts， CA)为依据。3) 举例：盐酸硫胺（VitB1）A. 英文名：3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochlorideB. 中文名：氯化4-甲基-3-（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）