流行病学观察性研究方法在食品安全事故调查研究中的应.doc

Fxs hzq jbyfykzzx 张 健流行病学观察性研究方法在食品安全事故调查中的应 用张 健阜新市海州区疾病预防与控制中心2013年10月目录一、引言（一）食品安全事故调查法律法规（二）食品安全事故调查内容（三）食品安全事故现场流行病学调查一般步骤（四）食品安全事故调查中流行病学方法的本质二、流行病学研究方法概述（一）观察性研究（二）实验性研究（三）理论性研究三、食品安全事故调查资料的描述流行病学分析（一）描述性分析常用指标（二）描述性分析常用表图（三）“三间分布”描述性分析方法四、食品安全事故调查资料的分析流行病学研究（一）病例对照研究（二）队列研究（三）分层分析和剂量反应关系分析一、引言(一)食品安全事故调查法律法规中华人民共和国卫生和计划生育委员会依据中华人民共和国食品安全法（2009年）的有关规定，近两年发布了:食品安全事故应急预案（试行，2013年1月7日）（简称预案）、食品安全事故流行病学调查工作规范（2012年1月1日施行）（简称规范）、食品安全事故流行病学调查技术指南（2012版，2012年6月7日）（简称指南）等规章，以法规的形式对食品安全事故调查处理进行规范。（二）食品安全事故调查内容食品安全事故的调查处理，包括：现场流行病学调查、实验室检验、食品卫生学调查三个方面。流行病学观察性研究与实验性研究的观点与方法，贯穿食品安全事故调查处理过程的始终。（三）食品安全事故现场流行病学调查一般步骤1、核实诊断进入现场进行食品安全事故流行病学调查，首先要求接诊医生介绍患者的临床情况、查阅并摘录和复制有关资料，核实诊断、核实病例。以首例和末例患者等特殊病例为主开展病例访谈，采集生物类、环境样品等各类标本。2、病例搜索根据调查进程的需要，以时间、地点、人群、症状和体征、临床辅助检查阳性结果、致病因子阳性结果、特异性药物治疗阳性结果（有效）制定疑似病例、可能病例、确诊病例的标准。根据事故具体的、实际的情况通过各种途径开展病例收索，采用一览表对病例进行记录。3、个案调查选择面访、电话调查、自填式问卷调查等方法与病例搜索结合进行包括人口统计学信息、发病及诊治情况、饮食史、个人高危因素等内容的个案调查。4、描述流行病学分析（描述性分析、描述性研究）在个案调查的基础上依据一览表和个案调查表建立资料分析的数据库，以临床特征（症状和体征及绝对数与相对数）、“三间分布”等为内容进行描述性分析。以期对引起本次食品安全事故的致病因子范围、可疑食品、可疑餐次等做出初步判断。5、分析流行病学研究（分析性研究）当描述性研究已经完成，但没有得到食品卫生学调查和实验室检验结果支持；无法判断可疑食品与可疑餐次；没有有效控制本次食品安全事故；有再发（事故）风险；有继续调查必要时，应当继续进行分析性研究，即进行分析流行病学研究。6、食品卫生学调查及采样和实验室检验详见指南。7、结论和报告详见指南。（四）食品安全事故调查中流行病学方法的本质研究疾病与健康状态在人群中的分布及其影响因素，借以制订和评价预防、控制和消灭疾病及促进健康的策略与措施的流行病学,其在食品安全事故调查中应用的方法学本质，是在群体观点的基础上，以概率论与数理统计学的观点、通过对比或比较分析，明确食品安全事故的可能原因、影响因素、处理与控制措施的效果。本讲义以指南为基础，解读、讲述流行病学方法在食品安全事故调查中的具体应用。重点介绍流行病学观察性研究方法中流行病学统计学方法在食品安全事故调查资料处理过程中的应用，提高食品安全事故调查工作程序规范性和科学技术性。本讲义是用于学习指南的流行病学、统计学的方法性指导，故大量引用指南中的例子和图表，并保留了原计算的数值，重新对图表进行了编号，以利于相对完整地讲解和了解流行病学观察性研究方法的的（传统）内容。应用各种公式计算的相应统计量、检验统计量、效应值等等，可能由于小数点舍入问题或是应用的公式不一致或是计算有误（虽然经过多次核对）与指南的一些计算结果有差异，请读者注意计算核实。更好地、更熟炼地、更得心应手地在实际工作中应用指南指导食品安全事故现场调查，是本讲义的目的。最后需要说明的是，由于本人水平有限，从材料的利用上、理论的阐述上、观点的表达上，均会存在缺点和谬误，敬请指教！二、流行病学研究方法概述流行病学是医学的基础学科、是医学科学研究的方法学。一般认为其方法可以概括为三类，即观察性研究（未控制安排或不能控制安排研究因素）、实验性研究,即流行病学实验(安排研究因素并按研究因素进行分组）、理论性研究，也即理论流行病学，或称流行病学数学模型。观察性研究、实验性研究、理论性研究三大类研究方法的使用，在于流行病学的研究方法设计。根据实际和可行，有什么样的研究设计就确定了要使用什么样的研究方法；而不在于启用了何种仪器、设备、试剂等。比如：实验性研究方法不是使用了检（化）验室方法或人员。（一）观察性研究观察性研究是流行病学的本质方法。在观察性研究方法中，未控制或不能控制研究的条件与因素，仅仅采用科学的方法对研究对象的实际情况进行观察、记录、整理和分析研究。观察性研究包括描述性研究和分析性研究两类方法。1、描述性研究这是一类最常用、最基本的流行病学研究方法；也称为描述流行病学，是流行病学研究的工作起点和方法基础。在描述性研究中，一般不设对照组，只是在特定的人群中，收集资料，然后归纳、整理及进行数据处理分析，客观地描述疾病或某种特征、健康和有关卫生事件（当然包括食品安全事故）在人群中的分布特点，发生发展的规律，经比较和初步分析差异的原因，为进一步的病因研究和有关处理措施的实施和改进提供方向。（）、现况调查（横断面研究）在特定时间内应用普查和抽样调查等方法收集特定地区某一人群中某种疾病及有关变量的资料，描述当时（一个时间断面）、当地、该人群某疾病或健康状况的分布及与其有关的因素。（）、病例报告（个案报告）当出现疾病不常见的临床表现、不常见的疾病、新出现的疾病时，或者笼统地说出现了某种罕见疾病的单个病例或少数病例如单个病例或者五个以下病例等情况时，所进行的流行病学调查研究。病例报告一般用于识别一种新的疾病或新症状、识别暴露的不良反应的第一线索。因此，可以认为病例报告是监测罕见事件的唯一手段。病例报告在上述基础上，探讨疾病的致病机制和治疗方法的机制。病例报告在介绍疾病的罕见临床表现等方面，具有重要价值。（）、病例分析是对一组如几例、几十例、几百例、上千例甚至几千例的具有相同疾病的病例临床资料进行临床表现特征、治疗方法的效果、预防措施的效果进行的流行病学调查、分析研究。（）、个例调查（病家调查、个案调查）是对单个（个别发生）病例、病家及周围环境所进行的流行病学调查研究。（5）、公共卫生监测包括疾病监测、症状监测、健康相关问题监测等。（6）、暴发调查（略）（7）、常规资料收集（略）（8）、筛检（略）在上述（）（8）的流行病学调查研究的过程中，都是以个体为单位，即以单个病例为单位，进行资料的收集、整理与分析。（9）、生态学研究生态学研究是以群体为单位，即在群体的水平上收集、描述与分析暴露因素与疾病频率间的关系。生态学研究方法包括在时间上连续观察一个地区人群的平均暴露水平或者干预的变化与某种疾病或健康状况频率变化关系的生态趋势研究；以及观察不同的人群和/或地区某种疾病或健康状况的分布之后根据同一时期这些分布的差异，探索产生差异的因素或原因并提出假设的生态比较研究；以及两者的结合。2、分析性研究分析性研究一般设立对照组，是检验或验证假设，如疾病的病因或危险因素、疾病发生的影响因素；健康促进的因素等等的验证。分析性研究总体上分为“由果溯因”的病例对照研究（回顾性研究、患病率研究等）和“由因及果”的队列研究（前瞻性研究、发病率研究、群组研究等）。（1）、病例对照研究将研究对象至少分为两组：以确定了诊断的患有某种特定疾病的患者做为病例，归入病例组；以不患该病但有可比性的其他个体为对照，归入对照组。然后，采用同样的询问、实验室检查、复查病史等手段，搜集、测量两组以前各种可能的（危险）因素及（危险因素的）暴露比例。如果这种暴露比例的差别有统计学意义即认为因素与疾病间存在统计学关联。在(进一步)评估各种偏倚对研究结果的影响并应用病因推断技术，推断或判断该项因素或某暴露因素是疾病的危险因素，达到探索和/或检验疾病病因假说的目的。病例对照研究有病例与对照不匹配和匹配以及各种衍生类型。（2）、队列研究进行队列研究，首先要选择一个尚未出现研究结局如某种疾病的人群，按照已经或可能暴露于某种待研究的因素（暴露的程度可进一步细分）将这个人群进行分组；然后采用相同的手段测量或比较两组（或多组）人群或研究队列的某种率（如发病率、死亡率等等），探讨暴露与疾病间有无关联及关联（联系）的程度大小。这是一种最纯粹的流行病学研究。队列研究有历史性队列研究、前瞻性队列研究、双向性队列研究等。在食品安全事故调查中,历史性队列研究应用最多。可用队列研究方法研究疾病的病因、自然史或者疾病的预后。3、描述性研究与分析性研究的关系（略）（二）实验性研究实验性研究也称干预试验、实验流行病学、流行病学实验，是流行病学方法的重要组成部分。与观察性研究不同的是，研究者可以主动给予研究对象某种干预措施，也就是在一定程度上掌握实验的条件，这一点是实验流行病学的基本特征。通过比较给予一定干预措施后的实验组人群和未给予的对照组人群的（某种）结局（疾病好转、健康水平提高等或相反），判断干预措施的效果。一个完整的实验性研究应具备四个基本特点：（1）设立对照；（2）随机分组；（3）人为干预；（4）前瞻追踪。实验性研究，一般分为如下几类。1、临床试验将临床试验纳入流行病学实验性研究是流行病学与临床医学的进展。按随机（分组）、（设立）对照、盲法的原则，以病人为对象评价某种药物、疗法的优劣；评价某种干预措施效果的过程，就是临床试验。采用随机对照试验设计是目前认为最佳的设计方案。2、人群现场试验人群现场试验，研究对象是选定的现场（工厂、学校、工地、乡村、街道等）中未患病的个人或高危人群中的个体组成的人群，分成实验组和对照组两组。只在实验组给予每个个体干预措施。然后经过一定的观察时间进行观察，比较两组对象中所观察的结局有无差异，依此判断干预措施的效果。人群现场实验由于是在现场进行，可简称为现场实验。3、社区干预试验把社区全部人群做为一个研究整体，即将人群整体规定为研究对象，给予这个做为研究对象的人群整体某种预防措施后进行实验观察，在人群整体上考核或评价措施的效果。社区干预实验与人群现场实验的区别：社区干预实验施行干预措施的基本单位或对象是人群整体；而人群现场实验施行干预措施的基本单位或对象是个体。（三）理论性研究在上述观察性研究和实验性研究的基础上，也即在掌握了人群中某疾病的三间分布特征、真实的流行过程、主要的本质的影响因素以及因素间的相互制约关系的基础上，对相关概念进行数学抽象，即对得到的相关信息条理化和理论概括。用数学语言阐述疾病流行的动态规律；定量地表达表示病因、宿主、环境对疾病流行规律的影响；用数学模型模拟疾病的流行过程；预测各种可能的流行变化情况；并以实际的流行过程进行检验和修正。这一过程就是用数学模型（主要是流行动力学模型，也有统计模型）描述疾病的流行规律、人群健康状况以及卫生事件的分布，从理论上探讨和阐述防制措施和效果的研究方法，称为理论性研究。理论性研究，也称理论流行病学、流行病学数学模型，是流行病学方法的重要组成部分。目前比较成功的是产生于传染病流行病学研究中的流行动力学的数学模型。本人认为：站在当代科学和哲学的高度，以唯物辩证法为指导，对流行病学的科学定位，学科本身的概念结构、内容和方法等等进行概括、提炼，以期更能反映流行病学理论架构、方法特色、应用范围、进展方向等等，也应当成为流行病学理论性研究的重要内容。三、食品安全事故调查资料的流行病学描述性分析任何流行病学调查研究(所得到的资料的处理过程)都是始于流行病学的描述性分析。流行病学观察性研究中的描述性分析，是任何食品安全事故调查必须应用的流行病学方法。指南中提及的个案调查就是描述性分析方法中的一种。个案调查结束后，应根据病例一览表或病例的个案调查表建立数据库，及时录入收集的信息资料，对录入的数据经过逻辑核对和数学核对后，则可以根据资料的性质、工作条件、实际需要对资料内容进行描述性流行病学分析。（一）描述性分析常用指标食品安全事故调查所得的原始数据是绝对数，如患病数、罹患数、发病数。绝对数是现场调查所得的实实在在的实际数值。流行病学描述性分析常用的指标是绝对数经过一些数学运算得到，主要是相对数，包括：如,比、比值、率、比值比等。相对数是通过绝对数的计算所得。运用时要注意指标的适用条件、正确的表示方法。1、比或比例食品安全事故调查资料，经抽象最后将呈现数字形式，以利于比较与分析。数字间的比较，一般地基础性地有两种方法。一是做减法，反映某特征的数量比另一数量多多少或少多少或相等。二是做除法，反映某特征的数量是另一数量的几倍或几分之几。做除法所形成的表达式，就是比。在比这个概念中，食品安全事故调查中用的最多的是构成比和相对比。（1）构成比：应用构成比是将有关系的一组数字做为一个整体，做除法看其中的一个数字占这个整体的百分之几，反映的是这个数字所代表的某特征占全体的百分比。一句话，构成比表示一定时间内某事件内部各个组成部分所占的比重。构成比的计算公式为：构成比=（事物内部某一组成部分的观察单位数同一事物内部各组成部分的观察单位数总数）K （式一）式中：；十万比如，在食品安全调查资料中对病例的临床特征的分析。临床特征分析应统计全部病例（做为“病例”这个事物的总体）中出现各种症状、体征等的人数。如表1的数字，某起食品安全事故共调查了125名病例，这就是“病例”这个事物的总体。其中：有腹泻症状的103例。用公式计算这103例有腹泻症状者占总人数125例的构成比，得82%。 其它症状和体征的百分比计算方法也是一样的。计算结果见表1。最后可按百分比值的大小进行排序（见表1）。表1 某起食品安全事故的临床特征分析症状/体征人数（n=125）比例（%）腹泻a 10382腹痛6552发热5141头痛4838头昏2923呕吐2520恶心2117抽搐43.2（2）相对比：相互独立互不包含的两个指标的比称相对比，换句话说就是两个互不包含事件的相对数量关系可用相对比来表示。公式为：相对比甲指标乙指标 （式二）如下表资料，在病例组的100例病例中74例食用了牛奶；而对照组的100例对照中42例食用牛奶，这是互不包含的两个数字，可以计算病例组和对照组食用牛奶者的相对比74/42。同法，病例组和对照组未食用牛奶者相对比为26/58。可以做这两个比的比，即：比值比（74/42）/（26/58）=3.9；这就OR值。（详细讨论见后）。表2 食用牛奶的22表（病例对照研究）牛奶病例组对照组合计食用a 74b 42116未食用c 26d 5884合计100100200、率表示一定的条件下某现象实际发生数与可能发生这种现象的总数之比。用以说明单位时间内该现象发生的频率或强度。即：率某现象实际发生数可能发生该现象的总数 （式三）式中：，万下面称为率的指标都是这个公式的直接应用的结果。这里的率在本质上仍然是比。（1）患病率是指在调查当时某病新旧病例或现有的全部病例占该时间段内总人口的比例，也称现患率。按统计病例时要求的时间长短分为：时点患病率=某一时点（一般小于一个月）某人群中新旧病例数该时点人口数 （式四）式中同前期间患病率（某观察期间某人群中某病新旧病例数同期平均人口数） （式五）式中同前（2）罹患率是测量一个小范围人群短时间内的新发病例的频率指标，在食品安全事故调查中的应用最多。定义中短时间一般指月、周、日等或一个流行期。应用罹患率在调查中可以根据暴露程度精确地测量发病几率。罹患率观察期间某病新病例数同期暴露人口数 式中同前（式六）如：按病例的性别、年龄（学校或托幼机构常用年级代替年龄）、职业等人群特征进行分组，可以计算各特征人群组的罹患率。如下表就是按年龄分组计算的罹患率（见下表第四栏）。表 某起食品安全事故病例的年龄分布年龄组（岁）病例数总人数罹患率(%)0-3374455-15364210-10313220-18912030-6331840-13761750-141011460-7591088.3合计11855021（2=50，p1.5倍平均潜伏期）。见图3。图3 持续同源暴露流行曲线（3）间歇同源暴露流行曲线与持续同源暴露相似，但可能因暴露的暂时性消除而下降，随暴露再度出现而流行曲线又上升，高峰间隔时间取决于或反映暴露出现的时间间隔。见图4。图4 间歇同源暴露流行曲线（4）人-人接触传播指病原体在易感者之间传播，往往也表现为连续传播，流行曲线显示缓慢上升，可出现一系列不规则的峰，提示传播的代数，前几代病例两峰之间的时间间隔均相等，约等于疾病的平均潜伏期。见图5。图5 人-人接触传播流行曲线（5）除上述四种暴露以外，还可能存在包含上述多种暴露的混合暴露。如点源暴露后，病例通过人-人接触引起二代病人发病，流行曲线表现为在点源暴露或持续同源暴露的高峰出现后，间隔大约一个平均潜伏期后，出现另一个发病小高峰。见图6。图6 混合暴露流行曲线根据流行曲线计算潜伏期在致病因子未知而暴露于致病因子的时间（暴露时间）和病例首次出现症状或体征的时间（发病时间）明确时，可根据暴露时间和发病时间直接计算每个病例的潜伏期，在所有病例潜伏期基础上，计算疾病的潜伏期范围（最短潜伏期和最长潜伏期）及平均潜伏期（潜伏期中位数或中位潜伏期）。见图7，最短潜伏期为3小时，最长潜伏期为7小时，平均潜伏期（中位数）为4小时。图7 疾病的潜伏期计算根据流行曲推算可能暴露时间致病因子已知而流行曲线提示点源暴露时，可根据疾病的最短、最长和平均潜伏期，分别推算可能暴露时间，举例见图8-1。图8-1致病因子已知的点源暴露推算可能暴露时间在致病因子未知而流行曲线提示为点源暴露时，可根据发病时间的中位数向前推首末例的发病时间间隔（约为一个平均潜伏期），估算可能暴露时间。见图7-2。图8-2 致病因子未知的点源暴露估算可能暴露时间2、地区分布通过绘制标点地图或面积地图描述事故发病的地区分布。（1）标点地图可清晰显示病例的聚集性以及相关因素对疾病分布的影响，适用于病例数较少的事故。将病例（或病例所在家庭、班级、学校）的位置，用点或序号等符号标注在手绘草图、平面地图或电子地图上，并分析病例分布的聚集性与环境因素的关系。图9所示的鼠药中毒病例家庭主要聚集在A小卖部周围，提示该事件可能与A小卖部销售的食品有关。图9 某村抗凝血类杀鼠剂中毒的6户家庭分布图（2）面积地图适用于规模较大、跨区域发生的事故。利用不同区域（省、市、县/区、街道/乡镇、居委会/村）的罹患率，采用EpiInfo或MapInfo等地图软件进行绘制，并分析罹患率较高地区与较低地区或无病例地区饮食、饮水等因素的差异，举例见图10。图10 2011年德国肠出血性大肠杆菌O104:H4暴发中溶血性尿毒综合征（HUS）病例的地区分布图、人群分布在食品安全事故调查中，有关人群分布的描述与分析没有一个固定框架，一切以事件发生、发展的真实过程本身为依据，以相应地法律、法规、规章为准绳，以专业理论为指导，负责任地及时、准确、快速、公正、公匀、公开地做好细致的调查处理工作！一般地说，构成疾病或健康状态人群特征多数是人群固有的生物特征或社会特征。这些特征包括：年龄、性别、职业、社会阶层、民族、种族、婚姻状况、家庭、个体或群体的行为方式、生活习惯、宗教信仰、学历、心理、人口流动状况等等。在食品安全事故调查处理过程中，对这些特征的研究与描述将有助于探讨研究食品安全事故发生的影响因子或变化特征、流行持征。四、食品安全事调查资料的流行病学分析性研究分析性流行病学研究用于分析可疑食品或餐次与发病的关联性，常采用病例对照研究和队列研究。在完成描述性流行病学分析后，指南规定存在以下情况应当继续进行分析性流行病学研究，即进行病例对照研究和或队列研究。（1）描述性流行病学分析未得到食品卫生学调查和实验室检验结果支持的；（2）描述性流行病学分析无法判断可疑餐次和可疑食品的；（3）事故尚未得到有效控制或可能有再次发生风险的；（4）调查组认为有继续调查必要的。（一）病例对照研究资料的分析食品安全事故调查中，在难以调查事故全部病例或事故暴露人群不确定时，适合开展病例对照研究。1、设计与调查步骤假设某中学发生一起金黄色葡萄球菌肠毒素所致的食物中毒。该校1300名学生食用早餐后，陆续出现呕吐、腹痛等症状，早餐食谱为牛奶、蛋糕、煎鸡蛋、大米粥、油条、凉拌大头菜。经病例搜索共有248名学生符合病例定义（疑似病例80例，可能病例148例，确诊病例20例）。（1）调查对象选取病例组和对照组作为研究对象。病例组应尽可能选择确诊病例或可能病例。病例人数较少（50例）时可选择全部病例，人数较多时，可随机抽取50100例。对照组应来自病例所在人群，通常选择同餐者、同班级、同家庭等未发病的健康人群作对照，人数应不少于病例组人数。病例组和对照组的人数比例最多不超过（：）1:4。如本例：为进一步明确可疑食品，在进食早餐的可能和确诊病例中随机选择100例作为病例组，在进食过早餐的健康学生中随机选择100名学生作为对照组。调查结果整理成四格表，如表与表。（2）调查方法根据初步判断的结果，设计可疑餐次或可疑食品的调查问卷，采用一致的调查方式对病例组和对照组进行个案调查，收集进食可疑食品或可疑餐次中所有食品的信息以及各种食品的进食量。、资料分析步骤以上述食品安全事故调查为例，阐明病例对照研究资料的分析的大致步骤。（）统计描述描述研究对象一般特征：描述性别、年龄、职业、居住地、出生地、疾病类型、事故性质等等方面的分布，描述频数匹配因素的频数比例；比较病例组和对照组基本特征、相关因素的相似性、齐同性，即检验两组间可比性，一般需要用统计检验方法，用检验统计量表示。在两组中分布确有统计学意义或差异的因素，分析时应注意对其它因素的影响。（2）统计性推断对病例对照研资料进行统计性推断，就是明确两组的暴露率有无统计学显著性的差异；暴露与疾病间有无关联及关联的强度；暴露分级时可分析剂量反应关系；调查对象可以根据因素分组时，为了解因素间的交互作用、控制混杂因素应进行分层分析。统计推断步骤一：病例组和对照组两组的暴露率有无统计学差异的检验一般使用X2检验法。X2检验的实质是检验所得的实际数值与理论值（期望值）的差异由抽样引起的还是原来如此。X2检验也可以对OR值是否等于1做统计学检验，这里暂不讨论。X2检验一般公式为：X2=（实际值理论值）2/理论值 （式十一）对于四格表资料，该公式推导成如下形式X2=（ad-bc）2n/（a+b）（c+d）（a+c）（b+d） （式十二）（这两个公式均有校正式，使用时参阅有关教科书）分别将表4和表5的数字代入，得：表4，X2=（74584226）2200/（10010011684）=21.0180624表5，X2=（80604020）2200/（10010012080）=33.3333333在表4中，暴露是指食用牛奶，X2检验就是判定病例组与对照组食用牛奶的差异有没有统计学显著性，计算得X2=21.0180624X20.01，P0.01，拒绝无效假设，两组牛奶的暴露率差别有统计学显著性或有统计学意义。可以认为食用牛奶是危险因素（牛奶是可疑食品）。同理，表5，食用蛋糕是危险因素（蛋糕是可疑食品）。表 食用牛奶的22表（病例对照研究）牛奶病例组对照组合计食用a74b42a+b116未食用c26d58c+d84合计a+c100b+d100n200（OR=7458/2642=3.9，95%CI=2.1-7.5）表 食用蛋糕的22表（病例对照研究）蛋糕病例组对照组合计食用8040120未食用206080合计100100200（OR=8060/2040=6.0，95%CI=3.1-12）统计推断步骤二病例组与对照组暴露与疾病联系强度的计算。病例对照研究，除外一些衍生类型，一般不能计算求得发病率，也就不能计算发病率比，即不能计算相对危险度RR，而只能以比值比OR代之。把表4与表5抽象成表6：表6 病例对照研究四格表因素病例组对照组合计暴露aba+b非暴露cdc+d合计+c+dn对于表，暴露呈两水平，即暴露与非暴露。基本数字是、四个数，分别放在四个格子内，其它数字都是由这四个数计算而来，所以这张有十六个格子的表，叫四格表。对这四个数字，有八种不同的比的关系。将表横向看，有个比的关系。可形成两个事件发生的可能性与不发生的可能性之比的比值（）、一个比值比。即：暴露中病例所占的比例：（），可以认为这是暴露中发生病例的可能性；暴露中对照（非病例）所占的比例：（），可以认为这是暴露中发生非病例的可能性，或者认为是暴露中不可能发生病例的可能性。据此，可计算暴露中病例的比值为：（）（）。非暴露中病例所占的比例：（），可以认为这是非暴露中发生病例的可能性；非暴露中对照（非病例）所占的比例：（），可以认为这是非暴露中不可能发生病例的可能性。据此，可计算非暴露中病例的比值为：（）（）。将这两个比值进行比较，即计算比值比（）：暴露中病例的比值非暴露中病例的比值（）（）。同理，将表纵向看，也有个比的关系。可形成两个比值（）、一个比值比。即：病例组中暴露者所占的比例：（），可以认为这是病例组中发生暴露的可能性；病例组中非暴露者所占的比例：（），可以认为这是病例组中不可能发生暴露的可能性。据此，可计算病例组的暴露比值为：（）（）。对照组（非病例组）中暴露者所占的比例：（），可以认为这是对照组中发生暴露的可能性；对照组中非暴露者所占的比例：（），可以认为这是对照组中不可能发生暴露的可能性。据此，可计算对照组的暴露比值为：（）（）。将这两个比值进行比较，即计算（比值比）：病例组暴露的比值对照组暴露的比值（）（）。到此，依据表从横向和纵向进行推导，得到两个形式上一样（数量上相等）的值。哪一个言之有理？这要从病例对照研究的定义和设计来找答案。病例对照研究是从果追因的研究，即从确定病例开始，然后追究暴露，所以，认可如下计算公式：病例组暴露的比值对照组暴露的比值 （式十三），表明疾病与暴露无联系（或暴露在病例组和对照组中的作用一样）；，表明疾病与暴露有正联系，越是大于，正关联的强度越强；，表明疾病与暴露有负联系，越是小于，负关联的强度越强。表的意义或关联的强度负关联正关联无弱中强小于很强至于为什么用可以近似地估计，涉及到病例对照研究与队列研究本质联系的讨论，有兴趣或必要时可参阅有关论著。回到表和表，具体分别计算表与表的值。表的值计算如下：（）（）表的值计算如下：（）（）统计推断步骤三计算值的可信区间（）现在计算出来的OR值，是样本值，只是一次研究计算的，只是一个数值，在数轴上只是一个点，所以这样的OR值叫“点估计值”。考虑到抽样误差，用它对总体OR值进行统计推断，显然不可行！而按一定的可信度（一定的概率）来估计总体OR的范围，即OR的可信区间（其上、下限的值分别称为上限值和下限值），对总体OR进行有一个可信程度的估计。值的可信区间计算是建立在值的自然对数转换值近似正态分布的基础上进行的，否则，就不能使用Za值，即所谓1.96；2.58等等。一般取或的可信区间。公式如下：或或（） （式十四）表，（）表，可信区间还有一种算法，要用到值，公式如下：或（或2.58） （式十五）表，（）（）（）（）表，（）指南中没有给出值，所以后一个计算或的计算公式做为参考。计算值的可信区间的公式，笔者在上世纪九十年代中期（十七、八年前）也推导出一个四格表专用公式：可信区间a（a）（）（）（）a（同分子的项）（） （式十六）式中:Za2为正态分布分位数,求95%可信区间值为1.96、99%可信区间值为2.58本公式计算的可信区间较窄。统计推断步骤四给出整个检验的结论。表资料的统计学检验结论如下：、病例组与对照组食用牛奶的差异的检验，计算得X2=21.0180624X20.01，P0.01，拒绝无效假设，两组牛奶的暴露率差别有统计学显著性或有统计学意义。、联系的强度，；食用牛奶者发病的可能性是不食用牛奶者的倍。、的可信区间，未包括，可以认为该值在（）水平上有统计学意义。表资料的统计学检验结论如下：、病例组与对照组食用蛋糕的差异的检验，计算得X2=21.0180624X20.01，P0.01，拒绝无效假设，两组蛋糕的暴露率差别有统计学显著性或有统计学意义。、联系的强度，；食用蛋糕者发病的可能性是不食用蛋糕者的倍。、的可信区间，未包括，可以认为该值在（）水平上有统计学意义。可以认为食用蛋糕是危险因素。（二）队列研究资料的分析、设计与调查在事故暴露人群已经确定且人群数量较少时，适合开展队列研究。（1）调查对象。以所有暴露人群作为研究对象，如参加聚餐的所有人员、到某一餐馆用餐的所有顾客、某学校的在校学生、某工厂的工人等。（2）调查方法。根据初步判断的结果，设计可疑餐次或可疑食品的调查问卷（可参考指南附表3-4、3-5、3-6），采用一致的调查方式对所有研究对象进行个案调查，收集发病情况、进食可疑食品或可疑餐次中所有食品的信息以及各种食品的进食量。、资料分析（）统计描述队列研究对收集的资料进行统计描述，同病例对照研究对资料的统计描述基本相同。（）统计推断对队列研究资料进行统计性推断，就是明确两组的发病率有无统计学显著性的差异；疾病与暴露之间有否关联及关联的强度；暴露分级时可分析剂量反应关系。与病例对照研究不同，一般队列研究资料归结起来有如下两种基本模式，见表与表，表的模式与病例对照研究相似，暴露也是分为两水平：暴露与非暴露。表队列研究资料归纳整理表（累积发病率）病例非病例合计累积发病率暴露组非暴露组合计或n；这是队列研究的重点、核心！表队列研究资料归纳整理表（人时发病率）暴露组非暴露组合计病例数人时数指南给出的实例是表样式的资料，现就以表为基本前提进行队列研究资料统计推断分析的讨论。统计推断步骤一显著性检验当队列研究资料是抽样收集的并发现两组的发病率、罹患率等等率有差别，就要考虑和明确抽样误差的可能。因此，需要进行统计学显著性检验。指南所给例子均未做，为了阐述的完整性要求，这里所有资料均进行统计学显著性检验。同病例对照研究一样，