家族性低钾麻痹的发病机制课件

家族性低钾麻痹的发病机制,第一小组,概述 周期性麻痹是一组与钾离子代谢有关的代谢性疾病。国外报道周期性麻痹有家族史，为常染色体显性遗传。根据发作时血清钾浓度之不同，可分为低血钾、高血钾和正常血钾三型。,3.正常血钾型：四肢无力同低血钾型相似，或仅选择 性地影响某些肌群，如小腿肌或肩臂肌等；可伴轻度吞咽困难和发音低弱。,1.低血钾型：低血钾型好发于青壮年，其病情也较严 重，到30岁后发作减少而逐渐中止，常因饱食、过 劳后于夜间发病，出现四肢无力，下肢重，上肢轻 ，近端重，远端轻；四肢肌张力低，腱反射减弱或 消失；可伴口渴、心慌、肢体酸痛、肿胀、针刺样 或蚁走感；极严重者可有呼吸肌麻痹，呼吸困难以 及心律失常等。,2.高血钾型：四肢无力同低血钾型相似，但程度较轻 ；常伴有肌肉疼痛性痉挛和肌强直，多见于面肌、 舌肌和双手的肌肉。,钾的正常生理功能,1.调节细胞内适宜的渗透压:钾是细胞内的主要阳离 子，所以能维持细胞内液的渗透压。,2.调节体液的酸碱平衡:酸中毒时，由于肾脏排钾量 减少，以及钾从细胞内向外移，所以血钾往往同 时升高，碱中毒时，情况相反。,3.参于细胞内糖和蛋白质的代谢:糖元合成时，需要 钾与之一同进入细胞，糖元分解时，钾又从细胞 内释出。蛋白质合成时每克氮约需钾3mmol，分 解时，则释出钾。ATP形成时亦需要钾。,4.维持正常的神经兴奋性和心肌运动:心肌细胞膜的 电位变化主要动力之一是由于钾离子的细胞内、 外转移。,5.在摄入高钠而导致高血压时，钾具有降血压作用。,正常人血清钾浓度为3550 mmolL之间。 一般情况下，血清K+浓度35mmolL时称为低钾血症；其中 K+在 3035ramoIL之问者称为轻度低K+血症，症状较轻；2530mmolL 之间为中度低K+血症，多有症状；25mmolL者则出现严重症状，称 为严重低K+血症。,先证者3,男，34岁，工人。因发作性四肢无力16年，到医院就诊。患者18岁开始出现发作性四肢无力，通常由双下肢开始，数小时内迅速发展至双上肢无力，每次发病血钾浓度均降低，补钾治疗持续248 h后开始好转。平时服钾剂预防治疗，每年仍发作52O次。症状多发于凌晨，晚餐进食过饱、大量摄入面食及糖类以及劳累、受凉、感染后、精神紧张、秋冬及冬春交界时期等因素可以诱发，寒冷可使症状加重，进食水果、蔬菜对四肢无力发作无影响。,实例分析,发作时多次心电图示明显U 波，症状缓解期心电图正常。多次查血生化、血气分析、甲状腺功能、甲状腺及肾上腺B超、尿常规、肾功能和肌电图均正常。此次发作始于夜间，先感双下肢无力，床上活动、翻身困难，2 h后发展为双上肢无力，卧床时抬头费力，但不伴心慌、胸闷，自服氯化钾片后症状仍无缓解。查体：神志清醒，体温371 ，心率78次rain，呼吸2O次min，血压17393 kPa，无突眼症，未触及甲状腺肿大，心、肺、腹未见异常。神经系统：全身痛觉、触觉、温度觉正常，四肢肌张力极低，腱反射未引出，四肢肌力为1级。发作时血钾14 mmolI 电图示见明显U 波，血生化、血气分析、甲状腺功能、肾图等正常，静脉补钾治疗后8 h四肢活动逐渐恢复。次日四肢肌力正常，血钾474 mmolL，心电图正常。图,定义：低血钾型周期性麻痹（hypokalemicperiodic paralysis）是以骨骼肌反复发作弛缓性麻痹及发作时血清钾降低为主要特征。 在我国本病有家族史者极为罕见，以散发性低血钾性周期性麻痹最为多见。,家族性周期型麻痹症系常染色体显性遗传，有不完全显性。 目前已证实与家族低钾周麻发病相关的突变类型约有十种，涉及三个基因：CACNAlS、SCN4A和KCNE3，分别编码人骨骼肌Ca通道、K通道和Na通道。,钾离子通道基因(SCN4A)变异及钙离子通道基因（KCNE3）变异引起的机制尚不明确。 定位于1q3l的钙离子通道A 基因(CACNAIS)编码位于横管膜上的与肌纤维兴奋收缩耦联及肌纤维收缩有关的骨骼肌I 型钙离子通道 1亚单位，即二氢吡啶(dihydropyri(1ine，DHP)受体卜 ，此受体以电压传感器形式与肌质网的ryanodine受体联结，起钙释放通道的作用，参与兴奋收缩耦联，膜电位的改变引起细胞内钙离子释放，兴奋收缩耦联致肌纤维收缩。 钙通道突变产生低钾型周期性麻痹的病理生理学基础尚不十分清楚一般认为低钾引起的去极化减少了钙离子释放，直接或间接影响钠通道失活的电压门控制，以及肌纤维膜不能兴奋出现肌肉麻痹，也可能与Na 一K ATP酶有关 。,两种假说 说法1:一般认为与钾离子代谢有关，而钾与糖代谢关系密切，当血糖增高，易引起血清钾降低。周期性麻痹患者钾的转移是继发于糖代谢生化缺陷，碳水化合物在己糖磷酸盐阶段中断，使糖代谢中间产物过度堆积于细胞内吸引血清钾进入细胞内致血清钾下降之故。这种假设得到了很多学者的支持，认为麻痹发作时受累肌肉内肌浆网的膨胀部分，空泡含有碳水化合物可能是糖原，血清钾通过基膜移入肌细胞内，使钾离子浓度增加，膜的兴奋阈增加，膜电位过度极化，不易被神经肌肉接头处引起释放的乙酰胆碱所去极化，因此发生肌肉麻痹。但麻痹发生时直接测量膜电位并不足以证明过度极化。 说法2:倾向于肌细胞机能异常的学说，即钾分布迅速异常，钾离子主动向细胞内流入，肌细胞内外钾离子浓度差的变化引起肌膜电位的超极化，从而造成肌细胞兴奋性下降、神经肌肉传递阻滞，导致低钾型周期性麻痹发作。,低钾如何产生肌肉麻痹以及心节律失常？,细胞外K+浓度变化对RP有何影响？ 细胞外K+浓度 Ek ，RP 细胞外K+浓度 Ek ，RP 膜对K+、Na+的通透性对RP有何影响？ K+的通透性 Ek ，RP Na+的通透性 Ek ，RP 钠泵活动对RP有何影响？ Ek ， RP,动作电位产生机制,基础：细胞膜内外离子分布不均；细胞膜受刺激时，主要对Na+有通透性 1. 膜两侧对离子的电-化学驱动力 2. 动作电位期间膜电导（通透性）的变化 3.膜对离子通透性变化的机制 4.动作电位产生的过程,（1）去极相：细胞膜受刺激膜上少量Na+通道激活而开放，Na+少量内流膜内外电位差去极化，到达阈电位时Na+通道大量开放在浓度差、电位差作用力下，Na+快速大量内流（再生式内流），膜内负电位减小到零并变为正电位Na+通道关，Na+净内流停止，此即Na+平衡电位。 （2）复极相：Na+的净内流停止后，细胞膜上K+通道激活而开放K+顺浓度差和膜内正电位的吸引 K+迅速外流，膜内电位迅速下降并恢复到RP水平。 （3）后电位：由于Na+内、K+外激活Na+-K+泵，Na+泵出、K+泵入离子恢复到兴奋前水平,神经-骨骼肌接头处兴奋的传递,神经-肌接头Neuromuscular junction （一）结构 （二）传递过程 （三）神经-肌接头处的兴奋传递特征,肌肉收缩的过程说明,横桥周期的长短 肌肉的缩短速度 参与收缩的横桥数目 肌肉收缩张力 能源物质：ATP 收缩和舒张都是主动过程,骨骼肌的兴奋-收缩耦联,（一）概念 兴奋-收缩耦联(excitation-contraction coupling)：将电兴奋和机械收缩联系起来的中介机制。 Ca2+是耦联因子,兴奋收缩耦联机制,（二）主要步骤,电兴奋通过横管系统传向肌细胞的深处； 三联管结构处的信息传递； 肌浆网对Ca2+贮存、释放、再聚积。 （骨骼肌与心肌Ca2+释放机制不同）,血K 膜对K通透性 K外流 静息膜电位兴奋性 0 期Na内流 2期Ca2+ 内流 0期去极化 传导性 自动去极化 自律性 收缩性 心肌代谢障碍 收缩性,临床症状 发作前往往有前驱症状，如肌肉僵硬，疲乏，四肢知觉异常，困倦，头痛等，或于发作前一日有兴奋、神经过敏、忧虑、烦渴等症状。较大儿童对于发病及其严重程度多能预知。麻痹常自四肢近端肌肉开始，尤其常见的首发症状是双下肢无力，也可延及肢体远端。麻痹范围大小不一，从几个肌群乃至全身。轻者仅有全身乏力，尚可行走；重者除颜面肌，眼肌、与发音和言语有关的肌群、膈肌、括约肌外，全身的骨骼肌均可受累。麻痹程度可为完全性或不完全性。如麻痹范围广泛者，有时可致呼吸障碍，心界扩大或心力衰竭。发作期间腱反射减退或消失感觉正常，知觉及意识亦无变化。每次发作持续时间短至13小时，多则624小时，个别病例可长达1周左右。,诊断依据,病史提供 发作性骨骼肌迟缓性麻痹而无感觉障碍。 发作时血清钾低于3.5mmol/l，予钾盐治疗有效 排除其他疾病所致继发性低血钾麻痹。,治疗方法 由于本病系常染色体显性遗传病, 目前尚无好的治疗方法 主要是预防疾病发作 控制高淀粉、高糖类食物 少食多餐 尤其是控制晚餐碳水化合物的含量是减少凌晨发作的主要措施;减少饮酒保暖防寒 也有一定的预防作用;必要时口服氯化钾是预防发作的主要措施 发作时应积极口服或静脉滴注氯化钾 以预防呼吸肌麻痹危及生命 同时也是缓解症状的主要措施,横纹肌肌质网 Ca2+ 释放机制 A ：心肌：钙触发钙释放机制示意图 肌膜去极化激活了 L 型钙通道和 Ca2+ 内流，