小细胞肺癌课件(2)

To Dr. Zhou,Any reproduction, adaptation, distribution, dissemination or making available of such copyright works to the public is strictly prohibited 健择在中国批准的适应症为： 局部晚期或已转移的非小细胞肺癌 局部晚期或已转移的胰腺癌 与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌 力比泰在中国批准的适应症为： 联合顺铂用于治疗不可手术的恶性胸膜间皮瘤 晚期非小细胞肺癌非鳞癌的二线或一线后维持治疗,中山大学第一附属医院 周燕斌,小细胞肺癌,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,流行病学,中国发病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%） 小细胞肺癌在肺癌中的比率，各国报道不一致 美国癌症研究院 18% 欧洲 20-25% 我国港台地区 14% 大陆地区 10-15% 美国30，000例新病例/年,病因和临床病理特点,发病和吸烟量、职业接触史有关 几乎均为吸烟者，通常是重度吸烟者 恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速 可就诊时绝大部分为进展期，易早期转移 倍增时间（TD）短75.9天,90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：3040%，广泛期；60-70% 平均自然生存期仅3-6月，预后差，5年生存率平均约5%左右 好发部位 以支气管为中心播散，仅5%为外周孤立小病灶,分子机制,SCLC常见的分子和基因异常基因 K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关,亚洲小细胞肺癌患者全基因组分析,Umemura S, et al. 2013 ASCO Abstract 7512.,日本47例SCLC患者,全基因组测序和拷贝数分析 (手术切除样本与配对正常样本),检测驱动基因的改变,与2项关于非亚洲人群的研究比较 (Peifer et al. Nature Gen 2012 ; Rudin et al. Nature Gen 2012),研究设计,Umemura S, et al. 2013 ASCO Abstract 7512.,亚洲小细胞肺癌患者全基因组分析,Umemura S, et al. 2013 ASCO Abstract 7512.,最近报告原发灶样本驱动基因分析的研究,Umemura S, et al. 2013 ASCO Abstract 7512.,研究结论,亚洲人群和非亚洲人群SCLC患者基因组间没有明显差异；并且对转移性SCLC患者活检样本再次测序，以进一步评估与我们结果的相关性,Umemura S, et al. 2013 ASCO Abstract 7512.,临床分期,1973年 VASOG（退伍军人外科管理小组） 局限期：同侧肺、肺门 、纵隔、锁骨上淋巴结，同 侧胸水、对侧纵隔淋巴结 广泛期：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液 TNM分期（同NSCLC）目前也用于SCLC的分期 I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0 II期： a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0 III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0 IV期； 任何T、任何N、M1,临床诊断,完整的病史和体格检查 胸部X-线片和胸部CT 气管镜检查 腹部B超或腹部CT 全身骨同位素扫描 脑CT 单侧或双侧骨髓穿刺 肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,手术,对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,化疗,化疗是SCLC主要的治疗方式 目前推荐的一线化疗方案主要是联合化疗方案 化疗药物同时应用优于序贯应用 剂量要足 短间歇、序贯性强 强化剂量优于标准剂量 周期性交替方案优于单一方案 综合其他疗法,一线化疗,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 伊立替康替代依托泊苷,日本JCOG9511研究设计 样本量：计划入选患者230人，由于中期分析差异已有显著性，故实际纳入154例患者,Noda K et.al. N Engl J Med, 2002;346(2): 85-91,研究结果,Noda K et.al. N Engl J Med, 2002;346(2): 85-91,毒性和结论,Noda K et.al. N Engl J Med, 2002;346(2): 85-91,研究结论： IP较EP方案： 提高有效率 延长3个月生存期 2年生存率显著提高,毒性反应,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 伊立替康替代依托泊苷,2006北美研究设计,Hanna N et.al.J Clin Oncol 2006;24:2038-2043,试验结果,Hanna N et.al.J Clin Oncol 2006;24:2038-2043,TTP,OS,毒性、剂量比较和结论,Hanna N et.al.J Clin Oncol 2006;24:2038-2043,结论：本试验结果与JCOG试验有差异可能因为不同试验方案和治疗时间，或者是患者的药物基因学和患者特征差异,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 伊立替康替代依托泊苷,2009 SWOG S0124研究设计,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,研究终点 OS ORR PFS,基线特征,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,研究说明,研究终点：ORR、PFS、OS 注册的610例病人按照提出的90%功效计算，发现在中位生存提高30%有显著性意义（P=0.025） 药物基因组研究 病人的基因型通过PCR确定 采用logistic回归模型评估基因型和毒性的关系,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,研究结果,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,PFS OS,毒性反应,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,药物基因组学分析SNPs,ABCB1基因多态性与3级的IP治疗相关腹泻有关 OR：3.9(1.1-13.8;P=0.01) ABCB1和UGT1A1基因多态性与3级的中性粒细胞减少和腹泻有关 ABCB1 OR：5.0(1.2-22.9;P=0.03) UGT1A1 OR：7.6(0.9-63;P=0.06) 基因多态性与治疗结果无关,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,研究结论,IP和EP方案治疗美国广泛期SCLC患者在ORR和OS上没有差异 与日本JCOG 9511结果不同，没有证明IP优于EP S0124和JCOG研究的结果不同可能与药物基因组差异相关 JCOG 9511中，由于中期分析提前终止研究可能对最终结果有影响（计划入组230，实际入组154例）,Lara Jr PN et.al J Clin Oncol 2009；27: 25302535,小结： 伊立替康替代依托泊苷治疗ED-SCLC不同临床试验结果相悖 样本量过小，中期停止分析(JCOG) 患者特征、种族、药代动力学差异 不同给药方案,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 口服依托泊苷/卡铂vs伊立替康/卡铂,试验设计,Hermes A,et al.J Clin Oncol2008; 26: 42614267,首要终点 OS 次要终点 QoL CR率,研究结果,Hermes A,et al.J Clin Oncol2008; 26: 42614267,OS P=0.02 卡铂/伊立替康 卡铂/口服依托泊苷,伊立替康/卡铂延长ED-SCLC患者生存，生活质量评分更好,毒性,常见3/4 级毒性 3/4 级血液学毒性,Hermes A,et al.J Clin Oncol2008; 26: 42614267,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 口服拓扑替康替代依托泊苷,研究设计,未经治疗SCLC ED,Eckardt JR,et.al J Clin Oncol 2006；24: 20442051,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 口服拓扑替康替代依托泊苷,OS(ITT),TTP (ITT),Eckardt JR,et.al J Clin Oncol 2006；24: 20442051,毒性,非血液学毒性 3/4级血液学毒性,疗效与耐受性相似，口服治疗更为简便,Eckardt JR,et.al J Clin Oncol 2006；24: 20442051,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 培美曲塞 /卡铂vs伊立替康/卡铂,Socinski .MA et al.J Clin Oncol 2009；27:4787-4792.,OS PFS,含铂三种药物联合一线治疗ED-SCLC 紫杉醇/依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/顺铂,Niell .HB, et al.J Clin Oncol 2005；23:3752-3759,Failure-free survival OS,毒性,3/4级非血液学毒性 3/4级血液学毒性,Niell .HB, et al.J Clin Oncol 2005；23:3752-3759,致死性毒性,依托泊苷/顺铂化疗增加紫杉醇不延长生存， 且毒性反应不可耐受,Niell .HB, et al.J Clin Oncol 2005；23:3752-3759,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂,Okamoto.H,et al. British Journal of Cancer 2007; 97, 162169,首要终点 OS,试验设计,PFS OS,Okamoto.H,et al. British Journal of Cancer 2007; 97, 162169,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂,毒性反应,Okamoto.H,et al. British Journal of Cancer 2007; 97, 162169,老年患者70 PS0-2,OS,分剂量依托泊苷/顺铂方案适用于老年患者,Okamoto.H,et al. British Journal of Cancer 2007; 97, 162169,含铂两药联用一线治疗ED-SCLC 分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂,比较氨柔比星/顺铂与依托泊苷/顺铂一线治疗广泛期SCLC的III期研究结果,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究设计,ED-SCLC:广泛期小细胞肺癌；两组基线特征分布均衡 AP：4-6周期氨柔比星(40 mg/m2/d d1-3) +顺铂(60 mg/m2/d d1) EP：4-6周期依托泊苷(100 mg/m2/d d13)+顺铂(80 mg/m2/d d1 q3w),Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结果PFS & OS,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结果疗效,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结果安全性,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结果非血液学不良事件,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结果非血液学不良事件,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结果转移灶亚组与OS,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,研究结论,对于既往未接受治疗的ED-SCLC患者，氨柔比星/顺铂的OS不劣于依托泊苷/顺铂，毒性可预测可管理，是中国晚期ED-SCLC患者一线治疗新选择,Sun Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7507.,ECOG 1508：比较顺铂/依托泊苷V或Cx治疗ES-SCLC的随机三臂II期研究,Belani CP, et al. 2013 ASCO Abstract 7508.,研究设计,各组患者基线特征均衡良好，但B组PS 0患者比例偏高 (p=0.03),顺铂 75 mg/m2 D1+ 依托泊苷 100 mg/m2 D1-3 (CE)；V：vismodegib 150mg/d PO；Cx：西妥木单抗 6mg/kg q1w 以上给药q3w x 4，4个周期后，B和C组中疾病缓解或稳定的患者 继续接受V或Cx治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性 在基线时，化疗1或2、4周期后和3个月结束时分离并测量循环肿瘤细胞 (CTC)数量,V+CE vs. CE：PFS HR=1.32; P=0.21 Cx +CE vs. CE：PFS HR=1.12; P=0.58,* 基线时CTC计数100/7.5ml,Belani CP, et al. 2013 ASCO Abstract 7508.,研究结论,在CE的基础上增加V或Cx并未显著性提高PFS或OS 基线CTC计数低与OS改善相关，提示可作为SCLC的预后生物标记物,Belani CP, et al. 2013 ASCO Abstract 7508.,一项联盟开展的分析：既往未经治疗的ES-SCLC中以PFS作为OS替代终点的多研究评估,Foster NR, et al. 2013 ASCO Abstract 7510.,研究设计及结果,方法： 汇总12项临床研究 (N=3178：9项III期，3项II期)的个体患者数据 所有III期研究中以OS为主要终点； 3项III期研究和1项II期研究得到亚型结果 一项研究有4个治疗组，因此共需进行14次两组比较 结果 (106例存活患者中位随访41.8个月),Foster NR, et al. 2013 ASCO Abstract 7510.,研究结论,研究结果： PFS与OS有中度相关性 通过观察到的PFS HR而预测的OS HR的95% CI常常包括观察到的OS HR值，但由于该区间较宽，无法确定实际情况下是否可用PFS替代OS,结论： 在ES-SCLC患者中PFS不能够替代OS做为终点 由于中位PFS和OS的差异小于6个月，建议采用OS做为既往未接受过治疗的ES-SCLC患者III期研究的主要终点,Foster NR, et al. 2013 ASCO Abstract 7510.,二线化疗,拓扑替康 vs. BSC 二线治疗SCLC,OBrien M, et al. Lung Ca 2005; 49:S54(abstract O-157),总生存期,OBrien M, et al. Lung Ca 2005; 49:S54(abstract O-157),一线治疗TTP与总生存期,OBrien M, et al. Lung Ca 2005; 49:S54(abstract O-157).,显著改善 生活质量,研究结论 拓扑替康单药二线治疗难治性SCLC患者较安慰剂显著延长生存期，并且显著改善患者的生活质量,OBrien M, et al. Lung Ca 2005; 49:S54(abstract O-157),Randomized phase III study (SPEAR) of picoplatin plus best supportive care (BSC) or BSC alone in patients (pts) with SCLC refractory or progressive within 6 months after first-line platinum-based chemotherapy Oral presentation T. Ciuleanu, et al. Phase III trial #7002,难治性或一线含铂化疗后6个月内进展的SCLC患者中吡铂+最佳支持治疗（BSC）或单独BSC对比的随机III期试验（SPEAR）,吡铂：药物设计及其特性,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,吡铂是为了克服铂类耐药而设计出的新一代铂类药物 临床前数据显示吡铂在其他含铂化疗后的SCLC细胞株中克服了铂类耐药 2个独立的II期试验在一线含铂治疗后复发的SCLC患者中显示了生存优势,试验设计,SPEAR（Study of Picoplatin Efficacy After Relapse） 在难治性/完成一线含铂化疗6个月内的SCLC患者吡铂+BSC vs. BSC的随机、对照III期试验 主要终点：总生存（OS） 替代终点包括客观有效率（ORR）、疾病控制率、进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,吡铂：药物设计及其特性,入组/排除标准 确诊SCLC并接受过一种含铂化疗的患者 6个月内明确进展 CT扫描头、胸部和腹部，提供疾病的放射学资料 ECOG PS 0-2 满足条件的血液学、肾功能和肝功能 脑转移患者、之前做过放疗并无症状 排除2级或以上的外周神经病变,研究方法 以2:1的比例随机接受吡铂+BSC或单用BSC组 每三周评价患者副反应 CT扫描评价患者疾病情况直至进展 吡铂的开始剂量为150mg/m2，每21天使用直到进展 BSC包括姑息性放疗 由独立DMC监管 资助者提供最佳支持治疗用药 研究包括中欧、东欧、印度和北美的15个国家,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,患者特征,患者中位年龄为58y，84%男性，88%高加索人，85%PS 0-1，15%PS 2 SPEAR研究的治疗组间试验前化疗是不均衡的 P=0.012（BSC组更多） 最常见的试验前化疗方案包括CAV、托泊替康、紫杉醇、卡铂/顺铂（单用或联合） 除了铂类药物在BSC组中大量应用外，其他药物两组应用相似 其余特征两组均衡均衡,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,不良反应,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,导致终止用药的相关不良反应,13个患者发生了药物相关事件，其中11个是血液学毒性，另外2个是LDH升高和脑病,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,安全性总结,观察到的不良反应与之前的临床数据一致 血液学毒性是最常见的不良反应 尽管存在3/4血液学毒性，但是并发症率仍旧非常低 2个患者出现中性粒细胞减少性发热 没有3/4级血小板减少的患者发生出血 恶心和呕吐并不严重并且可控 神经毒性和肾毒性的发生非常低 1%的患者发生3级外周神经病变，且没有4级外周神经病变 没有3/4级的肌酐清除率减少 无过敏反应发生 吡铂耐受性好且副反应易于管理,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,结果-TTP,两组间TP显著不同 吡铂+BSC组中位TTP为11.29w， BSC组为6.71w， p=0.0002,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,结果-OS,回顾性分析1 ：未作试验前化疗（n=273） 未作试验前化疗的患者，吡铂组显示了显著地生存优势 吡铂+BSC：18.29w BSC：14.43w P=0.0345,回顾性分析2：难治或45天内复发（n=294） 难治或45天内复发的患者，吡铂组显示了显著的生存优势 吡铂+BS：21.29w BSC：18.43 P=0.0173,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,总结与结论,疾病的替代主要终点TTP和PFS显示了吡铂的显著生存优势 还没有到达研究的主要终点OS 试验前化疗的不均衡使用表现在BSC组患者接受试验前化疗的更多，这可能会是影响试验结果的原因之一 吡铂组患者中观察到了显著的生存获益 吡铂是一种在二线SCLC的特殊患者中显示了生存获益的重要药物，值得进一步研究,ASCO 2010 T. Ciuleanu, et al, Abstract # 7002,Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan (Topo) as second-line treatment for small cell lung cancer (SCLC),氨柔比星对比拓扑替康作为SCLC二线化疗的 随机III期研究,R. Jotte, J. Von Pawel, D. R. Spigel, et al. ASCO 2011,Abs. 7000,研究背景,虽然SCLC通常对一线化疗敏感，但复发率仍高，5年OS仅6%； 拓扑替康(Topo)在SCLC化疗敏感的患者中二线化疗有效率达1131%，因此在欧洲和美国都获批二线适应症； 氨柔比星(AMR)是三代蒽环类化疗药，拓扑异构酶II抑制剂，在日本获批SCLC和NSCLC适应症； 本研究目的：一线铂类敏感或耐药的SCLC患者二线应用氨柔比星对比拓扑替康的有效性与安全性,Abs. 7000,研究设计,Abs. 7000,患者基线特征,Abs. 7000,患者治疗数据,Abs. 7000,研究结果-ITT人群生存曲线,Abs. 7000,研究结果-分层分析OS,Abs. 7000,研究结果-ITT人群的RR,Abs. 7000,研究结果-Duration of Response,Abs. 7000,研究结果-PFS,Abs. 7000,研究结果-LCSS,氨柔比星组在改善食欲、咳嗽及呼吸困难方面优于拓扑替康组,*p0.05,Abs. 7000,研究结果-3/4级血液毒性,Abs. 7000,研究结果-3/4级非血液毒性,Abs. 7000,研究结果-累积剂量LVEF,两组结果无显著差异,Abs. 7000,结论,ITT人群的OS无显著差异（氨柔比星7.5月 vs. 拓扑替康7.8月,HR0.880,p=0.1701） 所有次要终点都支持氨柔比星组 ORR（31.1% vs. 16.9%,p=0.0001） mPFS（4.1m vs. 3.5m,HR=0.802,p=0.0182） 氨柔比星组症状控制更好 难治性SCLC患者氨柔比星组OS改善（氨柔比星6.2m vs. 拓扑替康5.7m,HR0.766,p=0.0469） 氨柔比星的毒性在可接受范围内 感染增加 输血减少 无明显累积心脏毒性,Abs. 7000,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,托泊替康联合或不联合AVE0005(Aflibercept)治疗既往接受过铂类治疗的广泛期SCL的随机II期研究：SWOG 0802,AVE005 (Aflibercept)是一种结合循环VEGF的重组人融合蛋白 主要终点：3个月时的PFS率 次要终点：OS、可测量即比你高患者亚组的缓解率、毒性 本次报告结果仅限于铂类难治型亚组 定义：广泛期SCLC末次化疗后90天内进展；局限期SCLC末次化疗后6个月内进展,SWOG 0802：研究设计,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,*允许纳入入组前脑转移稳定3个月的患者,随机分组,托泊替康4mg/m2/d d1,8,15 +AVE005 6mg/kg; d1,托泊替康 4mg/m2/d d1,8,15,托泊替4mg/m2/d d1,8,15 +AVE005 6mg/kg; d1,托泊替康 4mg/m2/d d1,8,15,随机分组,SWOG 0802：基线特征,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,SWOG 0802：PFS,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,SWOG 0802：OS,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,SWOG 0802：肿瘤缓解情况,*AT组中出现了1例部分缓解,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,SWOG 0802：3级血液学毒性,*T组中出现了1例患者因肾衰死亡,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,SWOG 0802：发生率5的3级非血液学毒性,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,SWOG 0802：研究结论,研究达到了主要终点，证明对于铂类难治型患者，托泊替康联合Aflibercept较托泊替康单药显著提高3年PFS率 (P=0.01) 两组的总生存期相似 两组客观缓解率低，但联合治疗组提高了疾病控制率 托泊替康联合AVE005临床获益是主要通过改善DCR而取得 毒性主要为血液系统，可管理，并且少于标准剂量托泊替康* 托泊替康联合Aflibercept在该组患者人群中值得进一步研究 铂类敏感亚组的入组正在进行之中,*标准托泊替康给药方案为每日给药连续5日,Allen JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7005.,N0923：比较NTX-010与安慰剂治疗至少接受4周期含铂化疗后缓解或稳定的ES-SCLC的随机双盲研究,Molina JR, et al. 2013 ASCO Abstract 7509.,研究设计,NTX-010： 一种自然出现的具有复制能力的微小核醣核酸病毒 对于表达神经内分泌标志物的SCLC肿瘤细胞具有强效和选择性靶向性 基线特征：中位年龄63(44-82)岁；ECOG PS0/1 31%/69% 主要目的是每组45例情况下PFS由3个月延长到5个月 每组出现40个PFS事件时进行了预设的中期无效性分析,中位随访6.1个月,Molina JR, et al. 2013 ASCO Abstract 7509.,研究结果及结论,结论 对于ES-SCLC患者，NTX-010治疗并未有PFS获益 在第7天和第14天时检测到病毒的患者PFS更差,Molina JR, et al. 2013 ASCO Abstract 7509.,SWOG研究中的患者水平分析： 铂类敏感状态复治ES-SCLC的相关性,Lara P, et al. 2013 ASCO Abstract 7511.,研究设计,方法：汇总分析近期二、三线治疗SCLC的SWOG研究 S0802：拓扑替康+阿柏西普；S0435：索拉非尼；和S0327：PS-341,Lara P, et al. 2013 ASCO Abstract 7511.,铂类敏感性：在接受最后一剂铂类药物90天后PD 铂类难治性：在接受最后一剂铂类药物90天后PD,铂类治疗过的SCLC：危险组与OS,Lara P, et al. 2013 ASCO Abstract 7511.,研究结果,结论： 在这项大样本分析中，铂类敏感性不再是OS或PFS的独立预后因素 基线PS、性别，LDH和体重降低仍然是OS的独立预后因素,Lara P, et al. 2013 ASCO Abstract 7511.,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,SCLC正在进行的III期同步放化疗研究 CALGB 30610 ,Bogart JA. Clinical Lung Cancer 2008; 9(4):202-205.,SCLC正在进行的III期同步放化疗研究 CONVERT ,Bogart JA. Clinical Lung Cancer 2008; 9(4):202-205.,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,靶向药物联合化疗一线及维持治疗ED-SCLC贝伐单抗+顺铂/依托泊苷,ECOG E3501 期临床试验,主要终点 6月PFS比例 次要终点 OS OR 毒性,Horn.L,et al.J Clin Oncol.2009;27:6006-6011,靶向药物联合化疗一线及维持治疗ED-SCLC贝伐单抗+顺铂/依托泊苷,OS PFS,OR 69%(CR 3% ；PR 71%) OS：11.7月 6月PFS：33%,情况好转，主要终点未达到,Horn.L,et al.J Clin Oncol.2009;27:6006-6011,靶向药物联合化疗一线及维持治疗SCLC 卡铂/依托泊苷+沙利度胺,Lee SM.et al.J Natl Cancer Inst 2009;101: 1049 1057,试验设计,靶向药物联合化疗一线及维持治疗SCLC 卡铂/依托泊苷+沙利度胺,OS PFS,LD-SCLC 组生存无差异，死亡风险HR = 0.91( 95% CI = 0.73 -1.15) ED-SCLC 组沙利度胺增加死亡风险 HR = 1.36, (95% CI = 1.10- 1.68) PFS无统计学差异(HR = 1.07, 95% CI = 0.92-1.24), P = .39,Lee SM.et al.J Natl Cancer Inst 2009;101: 1049 1057,不良反应,沙利度胺组栓塞事件增加: 肺栓塞、深静脉栓塞,Lee SM.et al.J Natl Cancer Inst 2009;101: 1049 1057,靶向药物联合化疗一线及维持治疗ED-SCLC伊马替尼+顺铂/依托泊苷,期临床试验,Spigel DR, et al.J Thorac Oncol. 2007 ;2(9):854-61.,未治疗ED-SCLCN=68,研究结果 -缓解率,N=68 ORR 66%,Spigel DR, et al.J Thorac Oncol. 2007 ;2(9):854-61.,研究结果-PFS、OS,ITT人群 PFS：5.4 月 OS：8.4月,Spigel DR, et al.J Thorac Oncol. 2007 ;2(9):854-61.,研究结果-不同KIT状态的OS PFS,PFS OS,Spigel DR, et al.J Thorac Oncol. 2007 ;2(9):854-61.,研究结果-不同KIT表达强度的OS PFS,PFS OS,KIT 表达与OS及PFS无关,Spigel DR, et al.J Thorac Oncol. 2007 ;2(9):854-61.,CALGB30504：化疗联合/不联合舒尼替尼治疗未经治疗的广泛期SCLC的随机II期研究 ALLIANCE,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,研究背景,舒尼替尼： 口服多靶点TKI 靶点包括：VEGFR-1/2/3、PDGFR-/、RET、KIT、FLT-3 具有抗肿瘤和抗血管生成活性 在美国获准用于RCC和PNET 一项韩国研究：舒尼替尼单药治疗复治SCLC有效1 n=24, 2 PR (8%), 7 SD (29%) 50mg/d 4/2方案耐受性不佳 一项非随机II期研究：SCLC化疗后舒尼替尼25mg/d维持治疗DCR高，耐受性良好2,1. Han JY, et al. Lung Cancer 2013; 79(2):137-142. 2. Spigel DR, et al. Lung Cancer 2012; 77(2):359-364. Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,研究背景,舒尼替尼治疗初治SCLC： 一项始于2007年3月的IB/II起研究评估了化疗同步联合舒尼替尼1 由于出现了5级中性粒细胞减少，化疗同步联合舒尼替尼方案不可行 2008年12月变为比较标准顺铂/卡铂联合依托泊苷化疗后舒尼替尼维持治疗的安慰剂对照研究 标准治疗 顺铂80mg/m2或卡铂AUC 5 d1 依托泊苷100mg/m2 d1-3 q21d, 4-6个周期 化疗后PR/CR的所有患者均应接受PCI(2500cGy/250cGy 4-6周) 维持治疗 舒尼替尼150mg d1起始剂量随后37.5mg/d或安慰剂/d直至进展 进展时允许交叉入组,1. Ready N, et al. 2010 ASCO Abstract 7056. Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,研究设计,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,研究终点,主要终点：PFS 化疗后从随机至维持治疗进展的时间 单侧Log-rank检验，=0.15 80例患者随机并接受治疗的患者 89%的效力以检测到HR 1.67 次要终点： 舒尼替尼维持治疗的毒性和耐受性 总生存期 舒尼替尼单药活性 评估预后/预测生物标志物,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,基线特征,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,标准治疗,44%(34/78)化疗后PR/CR的患者接受PCI 144例患者化疗前入组，85例(59%)随机并接受维持治疗,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,维持治疗,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,维持治疗阶段-发生率5%的3/4级毒性,发生率 (%),Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,PFS,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,OS,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,4周期舒尼替尼进展后 从安慰剂交叉至舒尼替尼,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,舒尼替尼单药维持治疗活性,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,结论,研究达到主要终点，未经治疗ES-SCLC患者化疗后舒尼替尼维持治疗较安慰剂延长PFS 59%的患者接受维持治疗(PARAMOUNT 57%) 舒尼替尼维持治疗安全可行 维持治疗阶段和交叉入组后都观察到舒尼替尼单药治疗的活性 尽管交叉率为40%，但舒尼替尼维持治疗的总生存期有获益趋势 计划进行血液样本的生物标志物分析 ALLIANCE为一项III期临床研究提出假设，即ES-SCLC标准化疗后舒尼替尼维持治疗可延长生存期,Ready N, et al. 2013 ASCO Abstract 7506.,内容纲要,小细胞肺癌概况 小细胞肺癌的治疗 手术 化疗 联合放化疗 靶向治疗 老年小细胞肺癌,同步放化疗回顾性研究,Pallis AG and Shepherd FA. Cancer 2010; 116:1192-1200.,ORR：总缓解率； CAV：环磷酰胺，多柔比星和长春新碱；PE：顺铂和依托泊甙；RT：放疗； a ：75岁 vs.