抗菌药物与细菌而药性课件

2019/5/2,1,细菌耐药性与抗菌药物,李 睿 明,山西医科大学汾阳学院 药理教研室,2,细菌耐药性与抗菌药物,细菌耐药性 耐药菌感染 耐药菌感染治疗策略,3,细菌耐药性概述,细菌耐药性定义 细菌的耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。 对某种抗菌药物不敏感的细菌称耐药菌，同时对多种药物耐药的细菌称多药耐药菌,4,细菌耐药性的产生,细菌耐药性的产生 细菌耐药性的产生 细菌耐药性的产生是内、外因素共同作用的结果。,5,细菌耐药性的起源,细菌机耐药性发现的起源 细菌对抗菌药物的耐药不是一种新的发现，早在1940年Abraham和Chian就记录了第一种耐药机制。他们从大肠埃希菌分离和鉴定出一种能水解青霉素的酶。这个发现发生在抗感染治疗宣告进入抗菌素时代之前。,6,细菌耐药性产生的内因,细菌耐药性产生的内因 细菌耐药性是细菌在有害环境中生存能力的自身防卫系统的重要组成部份。是细菌本身的遗传物质所决定的。细菌本身具有耐药性基因；并可突变和在微生物之间传递,7,细菌耐药性产生的外因,细菌耐药性产生的外因 细菌生存环境的“恶化”是其耐药性产生的外部因素。随着医疗条件的改善，细菌生存环境的选择压力（主要来自：医院、社区、其它公共设施）不断增加。,8,选择压力,选择压力 所谓选择压力是指：可促使耐药细菌繁殖的环境条件。带有新的突变或基因的微生物如果得不到促使其存在的选择压力，就不可能存活。选择压力是带有突变基因个体生存繁衍的基本条件之一。,9,选择压力增加的因素,选择压力增加的因素 细菌耐药性的选择压力主要来自医院，社区，其它公共卫生实施。在这此区域内频繁的使用消毒剂、过度的卫生清洁措施、抗菌药应用人为地增加了耐药细菌的选择压力。此外来自制药工业的污染也是一个不可轻视的因素。,10,来自抗菌药物的压力,抗菌药物是细菌耐药性产生的主要选择压力 在抗感染治疗宣告进入抗生素时代不到20年的时间里，多药耐药菌开始出现。抗菌药物的不合理使用和滥用大大地促进了细菌耐药性的产生。,11,抗菌药物不合理使用与滥用,缺乏药物敏感证据（用药经验或实验室药物敏感试验）而盲目用药 预防用药证据或理由不足 用药时间与用药量不当 药物选择缺乏最优化与综合考虑 职业道德不良 药品管理不规范 家庭自我药疗不当,12,抗 菌药物的其它应用与消毒剂的使用不当,兽用抗菌药物增多 随养殖业、畜牧业的发展，为预防家畜疾病，过多的使用抗药物使某些抗菌药物的耐药菌大大增加（如土霉素等） 消毒剂使用不当 在非清洁或无菌环境、区域内过多（量和频率）的使用消毒剂可使存在于该区域菌群的选择压力增加，可能使细菌的抵抗力普遍提高,13,制药工业污染,某些抗生素工业污染给耐药性的潜在威胁 如人工合成的喹诺酮类抗药，其作用机制为抑制DNA螺旋酶而起作用。本类药物在体内转化较少，几乎原形排于环境中。在上述两方面 的作用下，环境中的细菌对其极易产生耐药性。,14,细菌耐药性产生机制,细菌产生产生灭活酶：水解酶；钝化酶。药物灭活过多过快。 细菌胞浆膜通透性改变，抗菌药物不易进入菌体内。 细菌体内靶位结构的改变，药物要菌体内作用部位的结构发生改变，使药物不能与细菌结合。 细菌代谢途径改变，细菌新陈代谢的某些环节发生改变，使通过影响细菌代谢而起作用的药物耐药。 药物泵出机制，细菌主动将药物排出菌体外。,15,水解酶-内酰胺酶,-内酰胺酶：是水解酶的一种，可分解青霉或头孢菌素，使-内酰胺环破坏，抗生素失活。是-内酰胺类抗生素的主要耐药机制。 耐药菌通过染色体或质粒介导，在细菌之间传递耐药性。 近年来分离的-内酰胺酶达30种之多。,16,-内酰胺酶分类及生物活性,按水解底物不同可分为： 青霉素酶，底物为青霉素G和氨基青霉素，产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌及假单胞菌属。 头孢菌素酶，底物为头孢菌素类，产酶菌为肠杆菌、不动杆菌、假单胞菌、流感嗜血菌属。 广谱酶，底物为异恶唑青霉素类、头孢菌素类，产酶菌为肠杆菌属。 超广谱酶，底物为青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类 含锌-内酰胺酶，底物为非典型-内酰胺类，产酶菌为肠、绿脓杆菌。,17,-内酰胺酶分类及生物活性,按Richmand Sykes分类法可分为； I型水解酶，底物为头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂无效。 II型水解酶，底物为青霉素类，-内酰胺酶抑制剂有效。 III型水解酶，底和物为青霉素类、部份头孢菌素类，抑制剂有效。（质粒介导） IV型水解酶，（染色体介导）余同III型。 V型水解酶，底物为异恶唑青霉素类，-内酰胺酶抑制剂有效。 VI型水解酶，底物为多种本类药物。,18,合成酶-钝化酶,钝化酶是合成酶的一种，可将某些化学基团结合到抗生素的OH或NH基上使抗生素失活，不能进入细菌体内，也不易与靶部位结合。此酶可由质粒或染色体转导。 氨基糖甙类抗生素主要的耐药机制与此酶有关，目前发现的氨基糖甙类抗生素的钝化酶在20种以上。,19,细菌胞浆膜通透性改变,细菌细胞外膜是阻碍抗菌药物进入菌体的天然屏障，使某些细菌对不同的药物产生了不同程度的固有耐药性。外膜通透性降低导致细菌耐药性产生。 膜孔蛋白（F.C）缺陷 多向性突变，产生的新蛋白阻塞了膜孔药物无法进入菌体内 特异性通道改变，药物难以进入菌体 脂质双层改变,20,细菌体内靶部位结构的改变,靶部位是药物与菌体结合并起作用的部位，也称靶点。 青霉素结合蛋白（PBPs) 核糖体30S亚基链霉素靶点 核糖体50S亚基大环内酯类靶点 细菌DNA螺旋酶喹诺酮类抗菌药物靶点,21,细菌代谢途径化变,细菌新陈代谢过程中某此些环节改变，会使通过干扰细菌代谢而起效的药物产生耐药性 细菌对磺胺类药物的耐药性便是因细菌在其叶酸合成时所需的对氨苯甲酸（PABA）增多或其代谢途径发生改变,22,常用抗菌药物的耐药机制,-内酰胺类抗 生素的耐药机制：细胞屏障功能改变； -内酰胺酶；靶部位改变。 氨基糖甙类抗 生素的耐药机制：钝化酶；核糖体结构改变；膜渗透性改变。 喹诺酮类抗菌药的耐药机制：DNA螺旋酶变异；拓扑异构酶IV变异；NORA介导的主动泵出系统功能加强（norA基因超水平表达norA，药物被泵出） 大环内酯类抗生素的耐药机制：靶部位改变；灭活酶的产生（肠杆菌多见）；主动外排系统。,23,细菌耐药性小结,细菌耐药性的产生：细菌在有害环境中生存的自身防卫系统（如外膜屏障、耐药基因等）是内因，生存的选择压力（如抗菌药物的广泛使用）是外因。内外因共同作用形成细菌耐药性 细菌的耐药机制众多，目前研究较为广泛和深入的是-内酰胺酶。 不同药物的耐药机制不尽相同。,24,耐药菌感染,耐药菌感染 由耐药细菌引起的感染性疾病称耐药菌感染。由多药耐药菌感染引起的则称为多药耐药菌感染。 耐药菌感染的历史 耐药菌感染并非是新事物，细菌在有害环境中生存的自身防卫系统和细菌与生俱来，因此，耐药菌感染和细菌感染是孪生兄弟。只不过，在抗生素时代到来前，耐药菌感染非常少见（事实上当时也不可能认识）。在抗生素时代，随着抗生素家族的日益庞大，耐药菌有了适于生存的环境，而繁衍，而感染，而引起人类的关注、徨恐、研究对策。,25,耐药菌感染的认识过程,从1940年记录了第一种耐药机制起，人们已知细菌可以分解抗生素，为认识细菌耐药打下基础。 1959年在日本痢疾杆菌菌株中发现了多药耐药菌株，60年代末和70年代初多药耐药性再次出现，引起了社会极大的关注。 20世纪90年代中、末期，在日本又出现了多药耐药菌（出血性大肠杆菌O157）感染的流行，本次发病的范围、治疗难度、死亡人数震惊了全世界。自此，细菌耐药在全球范围内展开了广泛、深入的研究。,26,耐药菌感染,耐药菌感染可分为：发生在医院耐药菌感染和发生社区耐药菌感染 发生在医院的耐药菌感染多与院内感染有关。 发生在社区的耐药菌感染与社区内长期、大量、不合理的使用单一品种的抗生素的关键。,27,医院耐药菌感染（一）,全国细菌耐药性监测协作组（BRSSG）完成的中国细菌耐药性监测研究报告指出: 对万古霉素中间耐药的葡萄球菌和肠球菌出现 肺炎球菌对青霉素的中间耐药性为20%较前几年有明显的上升 大肠杆菌对抗菌药物耐药，以喹诺酮类为著（环丙沙星58.7%，氧氟沙星60.7%，司巴沙星65.6%曲伐沙星67.4%） 肺炎克雷白菌对喹诺酮 类药物的耐 药性较前几年明显增加但不如大肠杆菌明显,28,医院耐药菌感染（二）,革兰氏阳性菌的耐药性与感染 近十几年来需氧革兰氏阳性菌感染有增高趋势且耐药性产生十分普遍,29,医院耐药菌感染（三）,近年来，世界各地医院感染中的耐药菌株日益增加，其主要原因是广谱抗生素经验治疗大量应用而造成的选择性压力，侵入性医疗活动给细菌创造了侵入的有利条件，医务人员在为病人作治疗或诊断时不具备一人一洗手的条件，造成耐药菌株在病人和医务人员之间的传播。这种现象在ICU病房更为严重。,30,院内感染病原菌分布,31,99-2001年病房及门诊室致病菌分布,住院病人分离菌 绿脓99-2001年病房及门诊室致病菌分布假单胞菌 凝固酶阴性葡萄球菌 大肠杆菌 克雷伯菌 不动杆菌 肠球菌 金黄色葡萄球菌 肠杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 枸掾酸杆菌,门诊病人分离菌 大肠杆菌 凝固酶阴性葡萄秋菌 肺炎克雷伯菌 流感嗜血杆菌 绿脓杆菌 肠球菌 肺炎链球菌 奇异变形杆菌 无乳链球菌 肠杆菌,32,预防或延缓耐药菌产生的措施,严格掌握适用征，制定合理的抗感染治疗方案。 加强抗菌药物管理，控制药物种类，定期实施策略性换药。 提高对抗菌药物滥用危害的认识，强化医德医风建设。 控制非医疗用抗菌药物，避免过度清洁。 监管制药企业，减少工业源性耐药性的产生。,33,控制耐药菌感染的措施（一）,避开细菌耐药机制 在现有药物的前提下，以药物敏感试验为基础，建立有梯次的合理用药是唯一的选择。 对抗耐药机制 不同抗菌作用的药物联用是仅有的措施，现有药物的复方制剂，代表性的是：头孢菌素抗生素与-内酰胺酶抑制药的复方制剂如泰能。 开发新的抗菌药物（抗生素、合成及半合抗菌药物），继喹诺酮类药物后，至目前为此，尚未发现全新意义上的抗菌药物。新的化学合成药物发现机率低、投入高、风险大、周期长、难度大，将形成抗感染治疗的脆弱期，在此时期内，人类将缺乏强有效的抗菌药物，对付可能发生的细菌感染。,34,控制耐药菌感染的措施（二）,发掘中医药抗感染的成功经验，作为抗生素和合成抗菌药物的补充，控制耐药菌的产生及治疗其感染。 开发中药抗感染治疗新药。,35,中医药抗感染的历史 回顾,人类疾病谱演变的启示 众所周知，在抗生素时代到来之前，人类健康最大的威胁是感染及传感性疾病，进入抗生素时代以后，人类疾病谱发生了改变。肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病等慢性、老年性疾病已经上升到主导地位。到目前，曾经被人类成功控制并引以为荣的细菌感染及传感性疾病死灰复燃，耐药菌感染使细菌对对人类健康的威胁进一步加重。更让我们感到无比恐惧的是出现了新细菌和病毒，如艾滋病、疯牛病等等，又一次使人类陷入微生物的重重包围之中。因此，微生物感染的回潮是当前人类疾病谱的重要特征之一，引起了全社会的关注。,36,中医药抗感染的历史 回顾,中医药学在人类卫生保健中的作用 中医药学在中华民族的繁衍生息过程中，起到了不可麿灭的功绩。从有医学文献文字记载年代的到抗生素时代开始之前的漫长的历史中，微生物感染性疾病一直是人类生存的大敌。在此期间，不能说中医药对微生物感染性疾病不无积极、有效的防治作用，这是中医药学伟大的有历史功绩。在当前微生物感染性疾病又一次威胁我们的时候，我们能不想念我们极具创造力、富有天才般想象、药到病除、妙手回春的中医学和中医人。,37,中医药抗感染的历史 回顾,现代中医药研究结论对中药抗感染的启示 中医著作的四大经典，构成了中医临床实践的基石。在国家投入巨资研究颇具中医特色的“证”的研究陷入“山重水复”之际，以中药为突破口，促进中医发展，实现中医现代化的中药产业化行动计划和中药复方关键科学问题研究项目正式启动。与此同时，中医学温病研究、脾胃学术研究取得了重大进展：在有历料记载的大规模的传染性疾病暴年代之后的时期，正是中医学基础理论与临床实践产生质的飞跃的时期。这给我们一个极具意义的提示（现已部份得到认可）：中医药学发展史是人类抗微生物感染性疾病的治疗史。,38,中医药抗感染研究 的现状,建国以后，大规模的中药抗菌研究证实了中药抗菌的作用，其结论为中药体外抗菌作用存在，但所需浓度较高，常规用药，在体内难以达到有效抑菌浓度。 研究方法均采用体外抗菌法。 中药抗耐药菌感染研究开展不足，相对明确的是中药抗结核感染。 单味药研究为多，复方研究极少。,39,中医药抗感染研究 的现状,中药提取物用于感染性疾病的治疗近年来应用增长较快，如鱼腥草注射液、穿心莲注射液、清开灵、三金片等。 明确针对耐药菌感染的中药制剂尚未上市。 中药复方抗耐药菌感染和延缓细菌耐性产生的研究开始。,40,中药抗感染的特点,直接的抑菌作用 间接的抑菌作用 调节机体免疫功能,41,中药抗感染研究现状的思考,现象：中药对微生物感染性疾病确有疗效和既往实验研究结论，中药体外抑菌浓度高，在体内难以达到有效浓度的现实是中药抗菌研究必须正视和解决的问题。 造成这一现象的原因是： 中药抑菌有物质基础是通过体内转化后才形成的，也就是说中药中的抑菌成份是“前体药物”。药物的转化可能发生在肠道，也可能通过肝脏生化转化。“前体药物”在西药物也是常见的。 中药通过增加机体的非特异性或特异性免疫功能，增强了抗体抗感染免疫功能。 中药固有的直接的抑菌物质的含量确实较低，或者在提取过程中被破坏（这种可能性较小）。 一味中药就是一个复方，故其中的抑菌物质可能不止一类，可能是多种物质共同抑菌，而中药体外抑菌研究时，只是提取了其中的一类而已。 结论：扭上述分析，造成成这一现象的根本原因也许是我们的研究思路或方法出了问题，而非中药无抑菌作用。当然，不排除已经研究过的药物的确无或抑菌作用极弱的可能性。,42,中药抗感染研究探索,研究思路： 抑菌作用物质的全部提取 前体物质的确认 免疫增强作用物质的确认和提取 研究方法： 应用血清药理学、原药提取物体外抑菌、空白血清两两对照研究的方法研究中药抑菌作用。可能的结果是：确认前体药物；确认几乎全部的抑菌物质；确认影响抗感染免疫功能的物质；确认上述三类物质在中药抑菌作用中是否存在着协同或拮抗作用；在诱导细菌耐药性产生的过程或中药延缓耐药性的研究中，不排除发现新的抗生素或前体药物的可能，正如青霉素的发现。 注意的问题：在抗菌物质确认的研究中，力戒固