临床药物化学2中枢神经系统药物课件

第 二 章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,按药物治疗的疾病或药物作用分类： 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药 对中枢神经活动的作用 抑制或兴奋,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,催眠药引起类似生理性睡眠状态的药物 镇静药使处于安静或思睡状态 两者无明显的区别: 小剂量镇静 中等剂量催眠 大剂量麻醉、抗惊厥 过量呼吸及中枢抑制 死亡,按化学结构分类：,巴比妥类：异戊巴比妥,苯二氮 类：地西泮,酰胺及其他类：酒石酸唑吡坦 格鲁米特、甲丙氨酯,一、巴比妥类,巴比妥酸 (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性,巴比妥(Barbital),长效,苯巴比妥(Phenobarbital),长效催眠药、治疗癫痫大发作,司可巴比妥(Secobarbital),短时,硫喷妥钠(Thiopental Sodium),超短时,二、苯二氮 类:,发现,氯氮 利眠宁 (Chlordiazepoxide),地西泮(Diazepam),结构特征： 苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮类母核、5位苯环、7位吸电子基（Cl）,化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H- 1,4-苯并二氮杂 -2-酮 7-Chloro1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 又名：安定,标示氢和添加氢,标示氢（定位氢）： 1H吡咯 3H吡咯,添加氢：1,4二氢吡啶,标示氢，外加氢 1、确定环内饱和键位置（可能存在但没有存在） 2、标示氢只能有1个，添加氢成对出现,理化性质,1、性状: 白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦 易溶于丙酮、氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水,2、水解开环:,体内代谢,口服吸收快而完全，生物利用度高，0.51.5h血药浓度达峰值，t1/2为2070h ,体内代谢,去甲基,羟基化,去甲地西泮,奥沙西泮,替马西泮,葡萄糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合物,临床用途,与中枢的苯二氮 受体结合 临床用于镇静、催眠、肌肉松弛和治疗癫痫持续状态 嗜睡、头昏、乏力的不良反应，长期会产生依赖性和成瘾性,奥沙西泮(Oxazepam),催眠作用较弱，副作用较小，半衰期短，适宜老年人和肝肾功能不良者使用。,结构改造及构效关系,1、苯二氮 分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需,2、在7位上引入吸电子基（NO2），能显著增加活性,地西泮,硝西泮（Nitrazepam） 作用比地西泮强,3、在2位上引入吸电子基（F），能显著增加活性,氟地西泮：作用比地 西泮强，剂量小,地西泮,4、1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性 因：水解开环,1,2位并入三氮唑环后，增加其稳定性，而且还增加了与受体的亲和力，生理活性增强，用药剂量减少。,艾司唑仑:镇静催眠 、抗焦虑、抗惊厥,三唑仑(Triazolam),短效镇静催眠药，吸收快， 服后1520min出现催眠作用，半衰期短， t1/2为24h.,4,5位并入四氢噁唑环，具有较好的镇静催眠作用，可视为前体药物，其含氧环可在代谢过程中除去。,氯噁唑仑 Cloxazolam,苯二氮 类药物的构效关系,三、酰胺及其他类:,格鲁米特 甲丙氨酯,格鲁米特(Glutethimide),内酰胺结构,甲丙氨酯(Meprobamate),2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯 弱安定药，使用较安全，但久用可能产生一定的成瘾性和耐受性,其它类镇静催眠药,内源性促睡眠物质 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin,酒石酸唑吡坦(Zzolpidem Tartrate),90年代后更安全的非苯二氮 类药物 咪唑并吡啶 欧美国家的主要镇静催眠药,佐匹克隆,4-甲基-1-哌嗪甲酸 6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并3,4-b吡嗪-5-基酯 具有镇静催眠和肌肉松弛作用。其作用于苯二氮卓受体，但结合方式不同于苯二氮卓类药物。本品为速效催眠药,能延长睡眠时间,提高睡眠质量,减少夜间觉醒和早醒次数。本品的特点为次晨残余作用低。,第二节 抗癫痫药物 Antiepileptics,癫痫：大脑局部神经元过度兴奋,产生阵发性放电，导致的慢性、反复性、突发性的大脑功能失调 按其发作时的表现分为： 大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态,抗癫痫药物 可抑制大脑神经的兴奋性, 用于控制和防止癫痫发作。 巴比妥类： Phenobarbital 苯二氮 类： Diazepam、Clonazepam 乙内酰胺类：苯妥英钠 二苯并氮杂 类：卡马西平 酰胺类：普罗加比 P21 表2-3,一、乙内酰胺类： 苯妥英钠(Phenytoin Sodium),化学名：5,5-二苯基乙内酰脲钠盐 5,5-Dipheny-2,4-imidazolidinedione Sodium 又名：大伦丁钠(Diantin Sodium),理化性质,1、性状： 白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性 2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保存,3、碱水解反应（鉴别）:,与碱加热 分解 释放NH3,4、汞盐反应:,本品水溶液二氯化汞白色沉淀 NH3水中不溶,(巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水),体内代谢,苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低，易产生毒性反应，个体差异大，须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。 在肝脏被肝微粒体酶代谢， 氧化代谢物均无活性,苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快，血药浓度降低。而本身氧化代谢却受到抑制，血药浓度增加 具“饱和代谢动力学”特点，在短期内反复使用或用量过大，可使代谢酶饱和，代谢速度将显著减慢，易产生毒性反应,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量,临床作用,癫痫大发作和局限性发作的首选药 对小发作无效,二、脂肪羧酸类抗癫痫药,丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide 1978年，广谱低毒 增加脑内GABA浓度,普罗加比(Progabide) P25,结构特点：二苯甲叉基与-氨基丁酰胺两部分组成 亚胺水解 前药：增加其脂溶性，能透过血脑屏障,临床用途,拟-氨基丁酸(GABA)药 治疗癫痫、痉挛状态和运动失调,托吡酯 P26,妥泰 Topamax 吡喃果糖氨基磺酸酯 新型抗癫痫药物，1995年在英国上市 难治性部分性癫痫发作、部分性继发性全身强直阵挛性发作 推荐从低剂量开始治疗，逐渐加至有效剂量,第三节 抗精神失常药,一类治疗精神疾病的药物 根据药物的主要适应症，可分为: * 抗精神病药(抗精神分裂症) * 抗抑郁药 * 抗焦虑药（催眠镇静药） * 抗躁狂药 * 抗帕金森药,一、抗精神病药,强安定药或神经阻滞药，也称抗精神分裂症药 作用： 在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉和妄想等症状,抗精神病药的作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关,多巴胺受体的阻断剂,经典的抗精神病药 DA受体阻断剂: 阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体降低DA功能，抗精神病 阻断黑质-纹状体系统和结节漏斗-垂体系统，有锥体外系副作用,抗精神病药的结构类型,吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪 丁酰苯类：氟哌啶醇 其他类：苯酰胺类：舒必利 噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨 二苯(并)二氮 类：氯氮平,一、吩噻嗪类:,三环不在同一个平面（蒽环在同一个平面）,盐酸氯丙嗪: (Chlorpromazine Hydrochloride),化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine hydrochloride) 又名：冬眠灵,发现,临床用异丙嗪抗组胺药物 观察到有较强镇静催眠作用 经构效关系研究 开发出第一个典型的 抗精神病药氯丙嗪,异丙嗪 Promethazine,理化性质,1、性状： 白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性 2、溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶,3、稳定性,在空气中或日光中放置渐变红棕色 吩噻嗪母核易被氧化 制剂时需采用防氧化措施，如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素等抗氧剂,4、光化毒反应,部分病人用药后在强光照射下会发生严重的光化毒反应(过敏反应),5、与氧化剂反应,本品硝酸 红色（鉴别）,淡黄色,本品金属钯 红色络合物（鉴别）,P29,体内代谢,特点： Chlorpromazine Hydrochloride可口服，但吸收慢而不规则，个体差异大，脂溶性大，易透过血脑屏障，蓄积在脂肪组织中 在肝脏中代谢 体内代谢复杂，尿中存在20多种代谢物 主要代谢途径: N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化 氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,临床用途,Chlorpromazine Hydrochloride与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合 临床常用于治疗精神分裂症，镇吐（对晕动病呕吐无效）、低温麻醉及人工冬眠，也可与镇痛药使用治疗癌症晚期病人的剧痛,副作用,口干、上腹部不适、食欲减退、乏力、嗜睡、体位性的的低血压（滴注去甲肾上腺素） 避免阳光照射 长期可出现锥体外系副作用和内分泌紊乱,吩噻嗪类药物的结构改造及构效关系,1、2位氯原子是活性的必需结构 苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环是其优势构象，失去氯原子无作用,药物与DA构象越吻合，作用越强,2、在2，10位上进行的改造,奋乃静(Perphenazine) 哌嗪环取代二甲氨基 作用与氯丙嗪相似，抗精神病的强度增大,氟奋乃静(Fluphenazine),氟奋乃静(Fluphenazine) 哌嗪环取代二甲氨基，三氟甲基取代氯 抗精神病的作用强度增大,氟奋乃静庚酸酯 (Fluphenazine Enanthate):,长效前药 成酯可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成药的速度较慢，可延长作用时间,3、10位N被C取代（噻吨类或硫杂蒽类），并通过双键与侧链相连,吩噻嗪类药物的构效关系,二、丁酰苯类,氟哌啶醇,氟哌啶醇(Haloperidol):,化学名：1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮 用于治疗各种急、慢性精神分裂症及焦虑性神经官能症，也可止吐 有锥体外系副作用,三、其他类 噻吨类（硫杂蒽）类： 氯普噻吨(Chlorprothixene),侧链双键，顺式作用 反式 治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等,苯酰胺类:,舒必利,舒必利(Sulpiride) P35,化学名： N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺 作用于DA受体，抗精神病、止吐作用，无镇静、少锥体外系副作用,抗抑郁药 Antidepressants,抑郁症情绪异常低落，悲观失望、消极，严重时常有强烈的自杀倾向,机制：,可能与脑内神经活动能力有关的单胺递质的浓度降低有关,5羟色胺（5-HT）,去甲肾上腺素（NE）,药物分类,按作用机制分类: 去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(三环类抗抑郁药) 单胺氧化酶(MAO)抑制剂 选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂（SSRIs,一、NA再摄取抑制剂,二苯并二氮杂 母核 叔胺或仲胺的碱性侧链 作用：,盐酸氯米帕明 (Clomipramine Hydrochloride),化学名：N,N-二甲基-10,11-二氢-3-氯-5H-二苯并b,f氮杂 5-丙胺盐酸盐,临床用途,三环类 NA再摄取抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂 用于治疗内因性、心因性和神经症性等各种抑郁症 多汁、口干、视力模糊、乏力、嗜睡、体位性的的低血压,二、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂（SSRIs）,（）-反-4-（4-氟苯基）-3-3，4-（亚甲二氧基）苯氧基甲基-哌啶盐酸盐 本品为选择性中枢神经5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。对其他递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小。,盐酸氟西汀 (Fluoxetine Hydrochloride),S异构体的活性较强，临床用外消旋体 又名：百忧解,临床用途,选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂 用于抑郁症，选择性强,抗焦虑药,症状表现为：患者的焦虑、恐慌和紧张情绪，具体表现为坐卧不宁，缺乏安全感，整天提心吊胆，心烦意乱，注意力无法集中,容易疲劳，对外界事物失去兴趣。严重时有恐惧情绪、恐惧预感，对外界刺激易出现惊恐反应，常伴有睡眠障碍和植物神经不稳定现象,盐酸丁螺环酮,8-4-4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基丁基- 8-氮杂螺4，5癸烷-7，9-二酮盐酸盐 主要作用于脑内神经突触前膜多巴胺受体，产生抗焦虑作用。本品无镇静、肌松弛和抗惊厥作用,第四节 镇痛药和中枢兴奋药,疼痛 作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命,镇痛药：,作用中枢的特定部位 对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物 不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导,镇痛药,吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉药品 管理局列为管制药物 药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 （易被滥用） 用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）,按作用机制分类:,吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂 * 阿片受体拮抗剂 * 阿片受体部分激动剂 * 阿片受体部分拮抗剂,镇痛药按来源分类,吗啡生物碱 吗啡结构改造药物 合成镇痛药 内源性多肽类,一. 吗啡生物碱:,阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含量最高(1020%)，为主要镇痛成分 吗啡在1804年提前得到纯品，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完全全合成， 1968年完成绝对构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作用机制,盐酸吗啡,盐酸吗啡 (Morphine Hydrochloride),化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6-醇 盐酸盐三水合物,吗啡喃,Morphine的结构特点:,五环并合, 含部分氢化的菲环（A、B、C环）, 哌啶环（D），呋喃环（E），有固定的编号 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性 天然Morphine为左旋体， Morphine右旋体无镇痛作用 酚羟基、叔胺基,理化性质,1、性状: Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶,2、酸碱性,Morphine为两性化合物: 酚羟基(酸性) 叔胺基(碱性) 常用盐酸盐和硫酸盐,3、稳定性,Morphine及Morphine Hydrochloride光照下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存,吗啡,伪吗啡,N-氧化吗啡,4、制剂配制,Morphine Hydrochloride的水溶液在酸性下稳定，中性和碱性下易被氧化 配制注射剂应注意:最适pH 35, 充入N2 ,加抗氧剂,5、颜色鉴别反应,Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反应: 与中性FeCl3试液反应蓝色 与甲醛硫酸试液反应蓝紫色 (Marquis反应) 与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色 (Frohde反应),7、限量检查:,原料中产生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 储存中产生: 伪吗啡 N-氧化吗啡,可待因,蒂巴因,罌粟酸,体内代谢,口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射 肝脏代谢:,葡萄糖醛酸结合,排出,游离体排出,去甲基吗啡， 活性低， 毒性大,临床用途,Morphine作用于阿片受体 产生镇痛、镇咳、镇静的作用及抑制肠蠕动的作用 主要用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药 副作用: 成瘾性、呼吸抑制