慢乙肝再治疗课件

慢性乙型肝炎停药后复发再治疗问题,刘 克 洲 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室,我国HBV感染率较高，HBsAg携带率159岁为7.18%，14岁为0.96%，与以往的流调结果相比， HBsAg携带率明显下降。但HBV感染者数量仍然很大，估计慢乙肝患者有2000万，防治任务艰巨。,慢乙肝的治疗目标,2008年APASL 共识1 持久地抑制HBV 复制预防肝脏失代偿、降低或预防进展为肝硬化/肝癌及延长存活期 2007年AASLD 实践指南2 获得持续性地抑制HBV复制与肝病的缓解 最终目标是预防肝硬化、肝衰竭及肝癌 2009年EASL 实践指南3 乙肝的治疗目标是通过预防肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的疾病进展来提高生活质量与存活率。如果能够持续地抑制HBV的复制，这一目标就能实现，,1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; DOI 10.1007/s12072-008-9080-3; 2. Lok ASF 45:507539. 3. EASL Clinical Practice Guideline, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,干扰素和NAs的应用，慢乙肝的临床治疗效果取得了很大进步。美国、欧洲和亚太的肝病学会分别对各自的慢乙肝防治指南进行了修改，治疗目标、治疗终点更为明确。慢乙肝需要长期抗病毒治疗，个体化治疗和优化治疗以及联合治疗的理念更为清楚；对特殊人群如妊娠、肝硬化以及应用化疗、免疫抑制剂患者抗病毒治疗更为积极。,2009 EASL 指南推荐治疗终点,HBeAg(+) CHB 患者 HBsAg 血清清除 (“理想的终点”) HBeAg 血清转换 (“满意的终点”) HBV DNA检测不到(获益的治疗终点) HBeAg(-) CHB患者 HBsAg 血清清除 (“理想的终点”) HBV DNA检测不到(获益的治疗终点),2009 EASL guideline,慢乙肝抗病毒治疗虽有很大进展，但临床疗效与理想目标之间仍存在很大差距，获得理想疗效者仍少。抗病毒治疗过程中由于存在宿主、病毒以及药物等因素的影响，治疗应答不佳、耐药、停药复发等现象常有所见，也是我们必须面对和解决的临床现实问题。,对慢乙肝抗病毒治疗的认知程度虽有很大提高，但不规范治疗等现象仍是临床常见问题。有资料显示： 1、目前国内45%医务人员不了解规范的慢乙肝抗病毒治疗方案； 2、多数患者抗病毒的依从性不理想； 3、63.2%患者曾自行中断规范抗病毒治疗，65%的患者只能坚持1-3年治疗。,2009年中国肝炎防治基金会牵头所作乙肝调查结果显示： 1、我国慢乙肝复治率较高； 2、41%患者的抗病毒治疗时间短于2年； 3、各种NAs均存在不同程度的不规则停药现象 。,由于不规范抗病毒治疗，慢乙肝治疗停药后复发率较高，复发了就需要再治疗。现就慢乙肝停药复发再次抗病毒治疗问题作一讨论。,抗HBV治疗停药指证,1. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36. European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283.,下述情况需要更长期的抗病毒治疗： HBeAg(+) 者未出现HBeAg/HBeAb血清学转换 HBeAg() 者 肝硬化患者,不论是否发生HBeAg/HBe血清学转换 HBV相关肝移植患者,疗程和停药,抗病毒治疗停药复发主要内容,抗病毒治疗停药复发的判断标准 抗病毒治疗停药复发及其原因分析,停药的患者类型,取得良好疗效而停药 达到指南停药标准 未达到指南停药标准 因药物不良反应而停药 依从性差及经济原因而停药,由于经治患者复发原因复杂，后续抗病毒治疗难度更大,复发（Relapse）,接受抗病毒治疗的慢乙肝患者停药后： 在随访过程中，连续2次测试血清中HBeAg和/或HBV DNA再现。 治疗结束时达到应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，ALT或AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。,Shin JW, et al. J Viral Hepatitis, 2005, 12:393-39. 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志2005.23(6):421-431.,停药复发原因,垂直传播获得HBV感染及长病程患者免疫反应不完全。 被感染的肝细胞清除不完全和cccDNA残留。 自行停药原因统计： 对每日服药的必要性不理解 经济原因 感觉好转 各项指标已正常,复发的原因,Shin JW, et al. J Viral Hepatitis, 2005, 12:393-39. 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志2005.23(6):421-431.,NA诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发,亚洲国家的研究1,2 已经显示，LVD诱导发生HBeAg血清转换后复发率显著高于西方国家3,1. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341349. 2. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669674. 3. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29.,超过50%血清转换的患者复发提示患者可能需要长期治疗1,2,NA诱发的HBeAg血清转换比自发性转换者 更易复发,Lim SG, et al. Hepatol Int 2008;2:A217A218(Abstract PE1049), and poster presentation at APASL 2008.,核苷类似物诱发的血清转换结果差于自发性血清转换者 较高及较快的HBeAg(-)再激活率 随时间血清转换的持久性更差,复发再治疗,对于复发患者，若HBV DNA阳性且ALT2ULN者，应再次接受抗病毒治疗（即复发再治疗）。临床可根据患者停药时的不同应答状态，选择单药治疗、优化治疗或联合治疗。目前， LAM用于复发患者再治疗积累了较多循证医学临床资料。,Dienstag JL, et al. Hepatology 2003, 37: 748-755. Shin JW, et al. J Viral Hepatitis, 2005,12:393-397. Kim JH, et al. Dig Dis Sci 2009, 54:1572-1577. Lee HW, et al. HEPATOLOGY 2010; 51:1-7.,复发再治疗治疗方法的考虑,单药治疗 沿用原药 换药 优化治疗：继续单药治疗，应答不佳者加药 联合治疗：复发即采取联合治疗,单药治疗,HBeAg阳性患者LAM停药后复治,完成拉米夫定II期和III期临床试验的患者入选，中位随访36.6个月（4.8-45.6个月）,40例患者中，8例因停药后复发再次接受拉米夫定治疗。中位复治时间为23.3个月。其中7例（87.5%）获得病毒学或生化学改善。,Dienstag JL, et al. Hepatology 2003, 37: 748-755.,拉米夫定初始治疗复发的HBeAg(+) 慢乙肝患者 接受拉米夫定再治疗的疗效,Shin et al. Journal of Viral Hepatitis 2005;12:393397.,519例CHB患者(417例男性, 102例女性) 拉米夫定 100mg 每天一次, 1998年3月至2003年5月,192(37%)例达HBeAg血清转换; 121例2次检测均为HBeAg血清转换且HBV DNA转阴,49 (40%) 例患者复发; 39 例 HBV DNA & ALT 升高,N=33例患者接受拉米夫定 再治疗达6个月以上,3例拉米夫定再治疗6 个月 2例依从性差 1例失访,拉米夫定复治中获得的累计 HBeAg 血清转换率更高，出现更早,Journal of Viral Hepatitis, 2005, 12, 393397.,67% 达到HBeAg血清学转换,考虑优化治疗的患者选择,停药时HBeAg血清转换/HBeAg消失者 停药时仅获得病毒学应答者（ HBV DNA1103 copies/mL）,复发再治患者联合治疗,对于下述患者复治时应考虑联合治疗： 1、停药时未获得病毒学应答者； 2、停药时未获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者； 3、再治时基线病毒载量高的患者； 4、基因测序结果显示病毒耐药或有变异史的患者。,ADV和其他NAs之间无交叉耐药，因此联合治疗首选的药物为ADV、TDF（国内目前尚未批准TDF）。 日本一项研究显示，LAM耐药患者（60%HBeAg阳性，31%肝硬化）加用ADV治疗三年，耐药率仅为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答。,希腊学者对41例LAM耐药HBeAg阴性患者加用ADV治疗5年发现，耐药率为0，95%患者重获持续病毒学应答。,EASL最新研究,EASL最新研究,病例（一）LAM停药复发再治疗,王XX，男，25岁，HBeAg(+) CHB LAM 2年，停药2年后复发,# 测序发现YMDD变异，加用ADV,病例（一）LAM停药复发再治疗,# 测序发现YMDD变异，加用ADV,干扰素特别是peg-IFN-a治疗慢乙肝，HBeAg血清转换率较高,停药后持久应答率也较高，但也有少数干扰素治疗病例停药后复发，同样需要再治疗。再次应用干扰素后仍然有效。,病例（二）派罗欣再治疗,宋XX，女，27岁，HBeAg(-) CHB 干扰素曾经治疗获得完全应答，停药一年余,备注：加用ADV,一年后停用 # 雅培试剂检测,病例（二）派罗欣再治疗,备注：HBsAg 单位：ng/mL HBsAb 单位：mIU/mL,病例（二）派罗欣再治疗,复发再治的时机选择,复发再治的时机应根据患者治疗前或停药时的生化学、血清学、病毒学检测结果以及病情（如有无肝硬化）等实际临床情况综合考虑，作出决定。,复发再治的时机选择,1、ALT 2ULN， HBVDNA阳转者应立即再治疗，而ALT轻度升高或在正常范围内的年轻患者可继续接受观察； 2、必要时建议肝活检，根据肝组织病变程度判断是否需要治疗，并选择治疗的药物； 3、若年龄大于40岁，病程较长且有乙肝家族史，特别是有肝癌家族史的患者只要HBVDNA阳转就应接受再治疗。,再治疗疗程和停药问题,再次抗病毒治疗疗程和停药指征目前可参考的循证医学研究资料尚少，但可依据指南对初治患者的治疗疗程和停药依据。鉴于慢乙肝停药复发原因较复杂以及再次抗病毒治疗难度较大，建议再次抗病毒治疗疗程宜适当延长，以巩固疗效。,坚持长期规范抗病毒治疗，是达到治疗目标的关键，是降低耐药、减少停药后复发的重要揩措施