靶向药物在癌症治疗中的应用课件 (2)

李国锋 吴亦菲 王洪双 王晨旭,靶向药物与癌症治疗,OUTLINE,1,2,3,4,抗癌药物的特性靶向优势,用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用强 易产生多重耐药性和变态反应 药物外渗引起皮肤或血管腐蚀 化疗后会引起恶心、呕吐和腹泻；脱发；肾功能紊乱,癌症治疗主要手段化疗缺陷：,靶向优势,定义：在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官，发挥治疗作用 组成：药物+载体+导向 “神奇子弹” 优势：药剂用量少，毒副作用低；药效持续，长时间保持靶目标的有效药物浓度,靶向药物的设计模式,抗癌靶向药物的应用实例一,作用机理,Cell-penetrating peptide (CPP)是一种具有光敏通透性的蛋白，使用HPMA在蛋白上连接抗癌药物，在UV光照下，该蛋白通透性增加，并携带药物分子进入癌细胞内部，然后释放药物，杀死癌细胞，达到治疗效果,灰线原始CPP所占比例 黑线具有通透性的CPP所占比例,结论,抗癌靶向药物的应用实例二,磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向载药系统,药物：5-FU（胸苷酸合成酶抑制药） 消化系癌（胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等 载体：聚氰基丙烯酸烷酯（PCAC）聚氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸辛酯 导向：磁性内核（Fe3SO4）-无毒性，对人体无害 粒径：,纳米颗粒示意图,载药机制,磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂-右旋糖酐-70 单体-磁性悬浮液-稳定剂、盐酸-机械搅拌、聚合反应 两种载药机理: 表面吸附和嵌入式吸附 影响药物释放的影响因素 pH 药物浓度,作用机理及应用,磁导向是将药物固定在生物相容性的磁性纳米粒子或磁性脂质体中形成稳定的药物剂型，静脉注射后在外磁场的导航下使药物通过血液循环到达并富集在病灶部位,磁性纳米材料应用前景,优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗效果好 将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物的吸收 应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早期诊断与治疗有着重要的意义,抗癌靶向药物的应用实例三,胰腺癌,胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的，多发生于胰头部。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。致命率几乎等于发病率。,胰腺癌的治疗方法,核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向 硼中子捕获治疗、光动力学治疗、基因治疗、药物给药、光学图像 、血管生成抑制治疗,脂质体载体的发展,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,q：病毒组件 i：保护性聚合物（PEG） j：PEG+目标配体 k：诊断标签 I：正电脂质 m：DNA n：刺激性敏感脂质体 o：刺激敏感聚合物 p：细胞穿透肽 s：荧光分子 r：磁性材料,脂质体载体的发展,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,脂质体载体&胰腺癌治疗,TfRscFv 贝伐单抗 ED-B抗体 硼中子俘获,被动靶向药物,主动靶向药物,免疫脂质体,基因治疗,DNA（反义寡核苷酸） RNA（小干扰RNA）,顺铂 奥沙利铂 紫杉醇 阿霉素,脂质体+,脂质体+,脂质体+,靶向治疗机理,肿瘤血管内皮细胞带负电荷与带正电荷的脂质体相结合,a：特异性载药脂质体； b：非特异性载药脂质体； c：在细胞质释放药物； d：吸附到细胞表面，破坏细胞膜组件，进入细胞内释放药物； e：与细胞膜进行脂质转换，释放药物； f：特异性与非特异性胞吞； g：胞吞后，通过内含体进入溶酶体释放药物； h：胞吞后，内含体破裂，释放药物,脂质体与细胞的相互作用,脂质体与细胞的相互作用,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,脂质体与细胞的相互作用,a：载药脂质体与病毒组件 特异性结合 b：载药脂质体与癌细胞特 异性结合 c：胞吞现象，病毒组件与 内含体内膜相互反应 d：在细胞中释放药物,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,结论,毒副作用降低,药物的靶向性增强,药物摄入量增大,抗癌靶向药物的应用实例四,叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿瘤主动靶向给药,基本概念,药物组成,作用机制,合成方法,体外实验,Viability of A2780 cells after exposure to free DOX, MPDOX, and FAMPDOX,A2780 cell uptake efficiency of free DOX, MPDOX and FAMPDOX conjugate,结论,癌症靶向治疗结论,1,2,3,4,参考文献,Feng Y , Chen J , ea tl. Liposome based delivery systems in pancreatic cancer treatment: From bench to bedsideJ. Cancer Treatment Reviews , 2011(37): 633642. Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560. Gunasekera U A, Pankhurst Q A, Douek M. Imaging applications of nanotechnology in cancerJ. Target Oncol ,2009(4):16981. Aleku M, Schulz P, Keil O, et al. Atu027, a liposomal small interfering RNA formulation targeting protein kinase N3, inhibits cancer progressionJ. Cancer Research , 2008(68): 978898.,Zhang H T, Li F , Yi J, et al. Folate-decorated maleilated pullulandoxorubicin conjugate for active tumor-targeted drug deliveryJ. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011(42) :517526. Talelli M , Cristianne J.F. et al. Nanobody Shell functionalized thermosensitive core-crosslinked polymeric micelles for active drug targetingJ . Journal of Controlled Release, 2011(151) :183192. Lu Y J, Sega E, et al. Folate receptor-targeted immunotherapy of cancer:mechanism and therapeutic potential, Advanced Drug Delivery Reviews, 2004 (56) :1161 1176. 周 潮.叶酸受体靶向制剂作用机制及临床应用进展J. 安徽医药，2006 ，10 (11)：877-878.,参考文献,Amam J.Cole , Victor C. Yang ,Allan E. David. Cancer theranostics: the rise of targeted magnetic nanoparticles. Trends in Biotechnology July 2011, Vol. 29, No. 7 James D. Byrne,Tania Betancourt,Lisa Brannon-Peppas. Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews 60 (2008) 16151626 Fabienne Danhier , Olivier Feron , Vronique Prat. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. Journal of Controlled Release 148 (2010) 135146 Annastasiah Mhaka, Sam R. Denmeade, Wei Yao. A 5-Fluorodeoxyuridine Prodrug as Targeted Therapy for Prostate Cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 24592461 周孙