ACS患者的他汀序贯治疗策略——从循证证据到临床实践.ppt

ACS患者的他汀序贯治疗策略 从循证证据到临床实践,四川大学华西医院心内科 贺勇,从循证证据出发， 看“ACS患者的他汀序贯治疗策略”的诞生,ACS患者近期死亡风险高,ACS患者 30-天死亡率,10.0,6.0,4.0,2.0,0.0,0,5,10,15,20,25,30,进入CCU后的天数,累积死亡率 (%),8.0,男性 (n=1198),女性 (n=546),Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.,CCU=coronary care unit.,院内死亡率：女性6.4%，男性5.8%,30天死亡率： 女性8%；男性6.8%,ACS患者综合管理,1、急性期/围手术期用药的规范管理 他汀类药物 抗血小板药物 血管扩张药物 2、长期二级预防 A 抗凝、抗血小板、ACEI、抗心绞痛 B 血压、-blocker C 降脂、戒烟 D 降糖、饮食控制 E 患者教育、体育锻炼,立普妥针对ACS人群研究不断深入,2004,2005,2006,2007,IDEAL-ACS,ARMYDA-ACS:,MIRCAL,NAPLES I,2008,2009,NAPLES II (2009 ACC),ARMYDA-RECAPTURE (2009 ACC),ACS患者他汀干预策略,早治疗，早获益！ 强化治疗，更多获益！ 术前强化，额外获益！ 长期治疗，持续获益！,1, 尽早强化他汀治疗，显著改善近期预后,MIRACL： 早期（入院1-4天）强化他汀与常规治疗相比治疗在16周即显著减少心血管事件 NAPLES I (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events I ) 早期（术前3天）他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,NAPLES I： PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8,CK-MB5ULN的患者比例,cTnl5ULN的患者比例,早期强化他汀治疗降胆固醇治疗的新趋势,NCEP ATP III： ACS患者为再次复发冠脉事件的极高危患者。 所有因ACS住院患者，都应考虑进行强化他汀治疗 ACS患者应尽早使用他汀 加拿大AMI治疗质量监测指标制定小组： 入院后24小时内血脂检测结果已不是ACS的患者他汀治疗的前提，不论患者血脂水平如何都应立即启动他汀治疗,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39 CMAJ October 21, 2008; 179 (9),2, PCI术前负荷量他汀，显著改善近期预后,NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II) ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀对围手期心肌梗死的影响,前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI 未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP）,术前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名）,术前24小时 不服用阿托伐他汀 （330名）,阿司匹林 氯吡格雷 (术前 300 mg 负荷量),择期 PCI,术后6hrs和12hrs CKMB 3X ULN (围手术期心梗),Presented in ACC 2009,NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,阿托伐他汀组 (n= 338),对照组 (n = 330),p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89),%,9.5,15.8,CKMB 3UNL患者的百分比,Presented in ACC 2009,NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26.6,39.1,阿托伐他汀组 (n= 338),对照组 (n = 330),p 0.001 (OR = 0.56; 95% CI = 0.40-0.78),%,cTnI 3UNL患者的百分比,Presented in ACC 2009,针对NAPLES II 专家述评,“PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室。” “ 临床实践中，临床医生应该在ACS患者一入院和进行PCI前夜就开始强化他汀治疗。”,Dr Christopher Cannon (Brigham and Womens Hospital, Boston, MA),/viewarticle/590450,ARMYDA-ACS: 术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响,入选患者 (n=191),非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/d (n=96),安慰剂 (n=95),PCI术 （n=171）,阿托伐他汀： 40mg/d,阿托伐他汀： 40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS： PCI术前给予阿托伐他汀，显著增加无心脏事件存活率,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,95%,83%,1.3（0.36-4.8） 3.6（1.1-10.4） 4.2（2.1-12.2） 0.75（0.44-2.8） 0.88（0.59-3.9） 0.12（0.05-0.50）,0,2,3,4,1,5,NSTEMI,LVEF40%,b-a受体拮抗剂,受体阻滞剂,ACEI,阿托伐他汀,30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR）,ARMYDA-ACS多因素分析显示： PCI术前阿托伐他汀治疗使术后主要心脏事件降低88%,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-RECAPTURE : 长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效,造影前12小时 阿托伐他汀80 mg 造影前2小时 阿托伐他汀 40 mg （ 177例）,PCI,造影前 12 hrs、2hrs 安慰剂 （ 175例）,主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率,30 天,长期 (30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,Presented in ACC 2009,Presented in ACC 2009,30天时联合主要终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.045,%,0,1,2,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示： 术前服用阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低48%,ACS,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,1.8 (0.72-4.6),2.1 (0.53-8.2),3.2 (1.2-8.8),负荷量阿托伐他汀 *,0.52 (0.20-0.82),多个支架,2.4 (1.1-5.4),* P=0.041,Presented in ACC 2009,0,1,2,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,2.2 (0.37-13.0),2.7 (0.59-12.7),负荷量阿托伐他汀 *,0.17 (0.10-0.81),多个支架,1.8 (0.48-7.0),* P=0.026,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示： 术前服用阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低83%,Presented in ACC 2009,针对ARMYDA-RECAPTURE专家述评,“ 无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被其他更大规模的研究证实，将有可能改变临床实践。很显然，他汀应该成为首先使用的药物，与阿斯匹林和氯吡格雷一样。” “我相信他汀治疗正成为非常上游使用的药物”,/viewarticle/590450,Dr Germano Di Sciascio (Campus Bio-Medico University, Rome, Italy),PCI术前他汀强化治疗，显著改善患者预后,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Presented in ACC 2009,3 长期强化他汀治疗，显著改善远期预后,PROVE-IT IDEAL-ACS 2009荟萃分析,PROVE IT： ACS后他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？,ACS住院10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,立普妥 每日80mg,155天后随访调查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT: 阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16%,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,IDEAL-ACS亚组分析： 长期他汀强化治疗能否使ACS患者获益,研究设计：专门针对ACS患者,随访4.8年,随机分组,立普妥 80mg/天,辛伐他汀 20 - 40mg/天,IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者 随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者,患者群,主要终点：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血管重建）,IDEAL-ACS：他汀强化治疗5年，显著降低ACS患者死亡和主要心血管事件,立普妥,辛伐他汀,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,10,20,30,40,50,60,18% RRR,P=0.04,0,死亡和主要心血管事件（）,2009荟萃分析：PCI术前阿托伐他汀强化治疗，显著改善患者预后,一项包含了5项研究、1,789名受试者的荟萃分析，评估PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗对术后预后的影响,Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009 Nov 23. Epub ahead of print,OR：0.43 (95%CI: 0.31-0.59) P 0.00001,MACE：包括死亡、心肌梗死和靶血管重建,6.98,14.77,0,4,8,12,16,阿托伐他汀他汀组,对照组,术后30天MACE发生率(%),ACS患者应坚持长期强化他汀治疗,“如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我认为阿托伐他汀40mg/日已经是强化的他汀治疗” “由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年” - Schwartz教授，MIRACL主要研究者,Schwartz et al, American Heart Journal, March 2005; 377-380.,ACS近期非罪犯血管进展迅速,ACS患者冠状动脉存在多个病变 （1） 持续增高的CRP加速非罪犯病变的进展 （2） PCI术加重内皮损伤和炎症反应（3），进一步加速非罪犯病变的进展（2） 尽快控制炎症反应在ACS急性期至关重要,1Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808. 2Circ J 2008; 72: 19531959 3CHEST 2007; 132:19201926,为什么ACS患者近期需强化他汀治疗？,他汀早期获益的机制-多效性,Expert Opin. Investig. Drugs (2006) 15(10):1151-1159,改善内皮功能,稳定斑块,抗炎,抑制血小板聚集/抗凝,MIRACL： 立普妥强化降脂仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,曲线在1个月就分离,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,ACS发生后及PCI术后短期（30天）内他汀强化非常重要,长期他汀强化治疗有效改善患者预后。但是从目前实际情况看，长期使用80mg/d或40mg/d阿托伐他汀存在困难。 综合我国国情和患者实际情况，提倡围手术期内强化他汀治疗，二级预防需长期维持他汀治疗，确保长期血脂达标，稳定或逆转斑块。,ACS患者应该如何坚持长期他汀治疗？,2008 ACC/AHA UA/NSTEMI指南强调： 所有患者均应在出院时处方他汀,虽然目前的UA/NSTEMI指南推荐所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂 但这些指南又同时推荐，无论基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗 所有患者均应在出院时处方他汀,Circulation, 2008;118,2009 中国经皮冠脉介入治疗指南： PCI术后需要使用他汀进行二级预防,中华心血管病杂志 2009 年 1 月第 37 卷第 1 期,ACS患者他汀序贯治疗策略,ACS患者他汀序贯治疗策略建议 （PCI治疗者）,PCI术前2小时他汀强化 （阿托伐他汀40mg/d）,入院立即启动他汀 （阿托伐他汀80mg/d）,术后维持他汀治疗 （阿托伐他汀40mg/d）,出院带药（前1个月阿托伐他汀40mg） 之后长期维持阿托伐他汀20mg/d,MRICAL NAPLES I,ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLESII,ACS患者30天内心脏事件和死亡发生率高 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE,PROVE-IT IDEAL-ACS,ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLESII,ACS患者他汀序贯治疗策略建议 （药物治疗者）,入院立即启动他汀 （阿托伐他汀80mg）,维持他汀强化治疗至出院 （阿托伐他汀80mg/d）,出院带药（前1个月阿托伐他汀40mg） 之后长期维持阿托伐他汀20mg/d,MRICAL NAPLES I,MIRACL PROVE-IT IDEAL-ACS,PROVE-IT IDEAL-ACS,强化他汀治疗的肝脏安全性,立普妥与氯吡格雷合用安全性良好,氯吡格雷： 不仅可以经CYP4503A4代谢，也可经CYP4501A、CYP4502B 等代谢。 药理学研究显示80mg立普妥不会对氯吡格雷（不论是300mg的负荷剂量还是75mg/d的维持剂量）药效学产生明显的影响。在ACS患者，两种药物同时服用也没有明显相互作用。两种药物合并使用时无需调整剂量。 MITRA PLUS、INTERACTION等比较大规模的研究证实两种药物合并使用的安全性。,Pharmacotherapy. 2008 Dec;28(12):1483-94 Circulation. 2004 Mar 23;109(11):1335-8. Epub 2004 Mar 15.,大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率,西方人：3倍ULN或120 UL的发生率1-3.31,2,1 立普妥说明书，2 IDEAL, TNT, PROVE-IT,大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率,中国人：3倍ULN的发生率1.5,presented at the 20th Great Wall International Congress of Cardiology. November, 2009,Beijing, China,大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率,西方人 vs 亚洲人,presented at the 17th Great Wall International Congress of Cardiology. November 02 05, 2006, Beijing, China,两个人种之间没有统计学差异：OR=1.0 （95%CI， 0.4-2.24）,亚裔患者没有一例因为肝酶升高而退出研究！,他汀引起肝酶升高的特点：孤立的一过性的升高,他汀相关 肝酶异常,中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期,他汀引起转氨酶升高的可能机制,所有的降脂药都可能引发肝酶的升高，这种肝酶的一过性升高被看作是继发于肝细胞内胆固醇降低的一种药理学反应。 1 可能是血脂降低引起肝细胞膜性质改变（如通透性增强），导致肝细胞内的一些酶漏到血中。2,3,1中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期，2 Am J Cardiol 2000, 85(12A), 15E19E， 3 Toxicol Pathol 2004;32;26,他汀治疗过程中的监测-国外,基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量 ,达标、安全,2. 48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2007）,他汀治疗过程中的监测-中国,其他可能引起转氨酶升高的原因,心肌梗死（含围手术期心肌梗死）： 6-8小时开始升高，18-24小时达高峰，4-5天恢复正常 合并使用其他引起肝酶升高的药物： 如胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药物、贝特类药物、抗结核药物等,第六版诊断学,他汀剂量的调整,首先判断肝酶升高是否与他汀有关。 说明书：肝酶持续（在不同的时间测定2次）升高超过3ULN应该减量或停药。3,1 Circulation 2002;106;1024-1028 2 中国成人血脂异常防治指南 3 立普妥说明书,安全性 -立普妥严重不良事件更少见,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,文献7：第3054页,安全性 -特殊人群安全性良好,老年患者与年轻患者安全性相似 研究证实在老年患者与年轻患者中立普妥安全性良好,并且两组之间没有差异1，2。 在1992年到2004年期间完成的50个研究的汇总分析证明：65岁患者不良事件的总发生率并未随剂量而增加，与安慰剂组不良事件的发生率是相似的。对于54个已完成的阿托伐他汀临床研究中75岁患者所做的汇总分析也显示了相似的结果。3，4,1. Lipitor (atorvastatin calcium) Package Insert . 2. J Clin Pharmacol 1996;36:242246 . 3. Am J Geriatr Pharmacother 2006;4:112122. 4. Neurology 2007;68(suppl):102,安全性 -肾功能不全与肾功能正常患者安性全相似,不足2%经肾脏排泄，肾功不全对阿托伐他汀治疗降脂疗效没有影响，并且无须调整剂量。 在冠心病或卒中/TIA合并肾功能不全患者（SPARCL和TNT肾病亚组）、糖尿病肾病患者，阿托伐他汀治疗可使心血管事件显著降低，慢性肾病组患者不良事件发生率与肾功能正常组相比无显著差异。2,3,4 基于TNT 肾病亚组研究的良好结果，NKF(美国肾脏基金会)在2007年糖尿病和慢性肾病指南中指出他汀治疗使LDL-C达到70mg/dl以下，可使慢性肾病患者进一步获益 1,Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S1-S180. 2. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-1139 Presented at the AHA Annual Scientific Sessions; November 47, 2007; Orlando, FL. 4. Am J of Kidney Dis 2003;41(Suppl 3):S39-S58.,安全性 -亚洲人同样安全,50个阿托伐他汀临床研究以及8个其他研究汇总分析显示： 在接受阿托伐他汀10-80mg剂量范围治疗的亚裔和非亚裔患者中，不良事件的发生率相似，均与安慰剂组无统计学差异。 80mg剂型的立普妥同样适用于中国患者,大剂量立普妥肝脏安全性总结,亚洲患者中80mg阿托伐他汀所致有AST3ULN升高发生率约为3.75%，与西方人群发生率相似。在44项阿托伐他汀研究中，五百多名亚裔受试者无一例因肝酶升高退出研究。1,2 他汀引起的转氨酶一过性升高与肝细胞损伤或肝功能衰竭无关，可能是继发于肝细胞内胆固醇降低的一种药理学反应 。3 他汀相关的肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内，即使药物剂量持续不变，70 的患者血清转氨酶亦会自行下降。3,1 TNT, IDEAL 2 presented at the 17th Great Wall International Congress of Cardiology. November 02 05, 2006, Beijing, China; 3 中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期;,大剂量立普妥肝脏安全性总结,总的来说： 强化他汀治疗降低心血管事件证据确凿，但引起肝酶升高的比例较低、而且并未伴有明显脏器损伤。服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。 建议： 依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。 引起肝酶升高的原因很多，如果发现肝酶升高，首先判断肝酶升高是否与他汀相关；如果相关、且肝酶持续升高（在不同的时间测定2次）超过3ULN才需要酌情减量或停药3 。,1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中国成人血脂异常防治指南 3立普妥说明书,第一项中国ACS序贯研究ISCAP,ISCAP研究背景介绍,2010年6月，由北大医院霍勇教授强发起的“他汀治疗在中国PCI干预的冠心病患者中的应用”研究，简称ISCAP。 该研究共入选了包括四川大学华西医院、北京大学第一医院、中国人民解放军总医院、第三军医大学附属医院、复旦大学附属中山医院、南京鼓楼医院等在内的全国60家具有介入资质的医院参与此研究。 从2010年10月起，由四川大学华西医院心内科黄德嘉教授担任项目负责人，贺勇教授等正式开展此研究项目，迄今已入选患者？例，筛选成功？例，随访？例。,ISCAP研究设计简介,入选标准： 年龄20-75 岁； 临床诊断非ST 段抬高的急性冠脉综合征（包括不稳定心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死）或稳定型心绞痛，拟行择期PCI；,ISCAP研究设计简介,排除标准： 急性ST 段抬高心肌梗死或高危的非ST 段抬高急性冠脉综合征患者，需急诊冠脉造影； 急性ST 段抬高心肌梗死后30 天内的患者； 正在服用，或根据研究者判断需要长期服用，超过阿托伐他汀20mg 或辛伐他汀20mg，普伐他汀40mg，氟伐他汀80mg，瑞舒伐他汀5mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀1mg 的他汀类药物，或者需要同时服用贝特类调脂药物； 计划6 个月内再次行PCI 治疗； 近1 个月内未服用他汀类药物的患者，入选前LDL-C 1.5 倍正常,ISCAP研究设计简介,参考