新生儿缺氧缺血性脑病诊治进展课件

HIE治疗策略的国内外 研究动态,一.缺氧缺血性脑损伤的发病机理,1.急性损伤 缺氧缺血后导致细胞能量代谢障碍,结果是: （1）高能磷酸储备被耗竭 （2）乳酸堆积 （3）细胞结构与功能不能维持 （4）瀑布样反应，钙离子内流，导致细胞坏死与凋亡,2.继发性脑损伤 可在宫内或生后开始，在急性损伤后624 小时发生： （1）凋亡逐渐加重，再次发生能量衰竭 （2）氧自由基和再灌注损伤 （3）炎性介质（IL-1,TNF)毒性作用。,二.根据发病机理对干预的指导,1.HIE发病机理最早最根本的是能量代谢障碍，随后发生一系列瀑布反应。 2.缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡为主，严重缺氧缺血产生坏死，坏死进展快，5天内即停止。抓紧生后三天内治疗对防治坏死最为重要。,3.凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡可减少神经后遗症。 4.HIE病理生理改变复杂，非一药一方所能奏效，治疗应是综合性的。 5.神经细胞修复慢，治疗应较长时间，尤其对重度和部分中度HIE。,三.Perlman对HIE 干预策略的建议,美国纽约市康内尔大学医学院儿科教授 美国儿科学会神经学组组长 发表于：Pediatrics, 2006;117:3 Clinic Therapy,2006;28(9),1.治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给与不同干预措施； 2.早期明确诊断，早期治疗； 3.重视支持治疗,保证脑组织得到足够的 灌注和营养； 4.给与各种可能的干预，停止脑损伤继续发展。,四.Perlman对今后干预研究的设想,1.在开始治疗研究前列出需要解决的关键问题； 2.明确重要问题的研究设计； 3.确定总的治疗原则和神经保护治疗各个重要策略； 4.确定今后研究要达到的目的； 5.建立临床科研协作网； 6.对亚低温治疗继续进行研究。,五.治疗原则与要求(国内,90年代),1.尽量争取早治,生后6小时内最长不超过24小时。 2.治疗应采取综合措施,保证机体内环境稳定和各脏器功能正常运转(三支持,三对症)。 3.治疗应及时认真,每项干预措施必须确实达到目的。,4.必须有足够疗程，中度1428天，重度可延长至28天以上。 5.治疗过程中仔细检查神经症状变化，随时评估病情好转程度，判定疗效。 6.对治疗要有信心，争取家长配合。,六.如何做到早期诊断,临床诊断 1.详细了解分娩经过，窒息程度，复苏过程； 2.重度HIE根据生后昏迷，惊厥，呼吸不规律，便可诊断； 3.中度HIE根据有无意识障碍，肌张力改变，原始反射异常来诊断， 上述神经症状持续至生后3小时以上便可认为有 脑损伤。,确定诊断 1.脐动脉血气pH7.0 (?)； 2.振幅整合脑电图（aEEG)出现振幅异常或癲痫波形； 3.磁共振弥散成象（DWI）出现异常高信号，生后3小时便可诊断。,七.如何防止产生坏死,1.坏死主要发生在重度HIE, 坏死发生早，进展快(35天即停止），不能逆转，不能治疗，重点在预防。 2.做好孕期保健，产时监护，防止发生严重宫内缺氧。 3.产时遇到难产，胎儿缺氧，必须迅速正确处理，必要时提前结束分娩。 4.有效阻断凋亡，避免发展成坏死。,七.如何防止产生坏死,5.胎儿娩出后防止再次发生缺氧，做好支持治疗和对症处理，维持血糖，血气和血液灌注在正常范围。 6.积极治疗其他窒息并发症如胎粪吸入，缺氧性心肌损害，肾损害等。 7.有条件可做亚低温治疗，绝对防止发生高热。 8.三天后可用神经保护药或高压氧治疗。,八.如何阻断凋亡,1.生后三天内做好三支持、三对症，尤其注意控制惊厥，防止低血糖和消除脑水肿； 2.经上述处理后，中度HIE在第45天神经症状好转，可开始用神经保护药和/或高压氧治疗； 3.有条件者生后6小时内开始用亚低温治疗，持续72小时；,八.如何阻断凋亡,4.神经保护药和高压氧连用1014天，或用至神经症状消失，NBNA评分35； 5.28天后仍未达到上述要求,可每月用神经保护药和/或高压氧710天,用至神经症状消失或6个月时,同时做康复治疗； 6.生后三个月或六个月时复查MR或CT。,九.HIE治疗国外研究动态 （1970年2010年）,1.传统的保守理念：神经细胞损伤不能修复，死亡不能再生，治疗无效； 2.上世纪7080年代: 研究预报预后； 3.8090年代中期: 研究瀑布反应,钙离子通道阻断剂,兴奋性氨基酸抑制剂； 4.90年代中期至今:亚低温用于临床治疗HIE。,亚低温治疗HIE的国外评价,1.是国外治疗HIE唯一方法,近期疗效明显,远期疗效尚未肯定； 2.亚低温是魔瓶里跳出来的神仙吗? 统计全美NICU仅6.4%用亚低温治疗,其中76.9%是大学附属医院(Am J Perinatol. 2007)。 3.HIE病理复杂,不是亚低温都能解决,亚低温疗效并不令人十分满意(Perlman)。,亚低温疗效比较(中、重度脑病),亚低温疗效比较,最近报道 Lancet Neurol Apr 2011 美国John Hopkins University NICU 亚低温治疗HIE疗效: 减少脑瘫及其他神经后遗症发生率40%； 减少HIE病死率30%。,英国牛津大学提出,4.发展中国家用亚低温的伦理与临床问题 a.既往亚低温很少在发展中国家开展； b.发展中国家产前保健,接生方法,复苏技术, 婴儿体质与发达国家不一样； c.发展中国家社会习俗,人文思想,宗教信仰与发达国家不一样,人民是否能接受亚低温治疗尚需调查研究。,十.国外神经生物学研究进展,1.HIBD动物模型制作改进 a.不同缺氧时间形成不同程度脑损伤； b.延续观察至损伤后几周甚至几月，评估损伤的长期结局； c.对预防和治疗提供有价值的证据， d.有可能观察药物对脑损伤的影响和作用。,2.生物标记法(Biomarker)的广泛应用 a.识别各种不同来源,不同功能的祖细及其分化成的各种成熟细胞； b.观察神经元和胶质细胞的增殖,分化和移行至损伤部位的途径； c.研究治疗对未成熟细胞衍生和移行的影响。,3.室管膜下区的发现 (Subventricular Zone,SVZ) a.是脑内前体细胞(祖细胞)的积聚处,位于侧脑室与齿状回之间； b.在人类妊娠第三期发育明显,被认为是生发基质的一部分； c.内含各种不同阶段,不同谱系的未成熟细胞； d.新生脑SVZ内的细胞数量较成人多。,4.新的神经生物理念 缺氧缺血后可激活SVZ内前体细胞，加快增殖速度，使SVZ内前体细胞数量增多。 HI 损伤SVZ前体细胞增生新生神经元增多从SVZ移行至嗅球白质损伤区 此过程需神经营养因子，间质细胞衍生因子(SDF-1),细胞外基质参与。,5.缺氧缺血后脑的自身修复 HI 后第三天开始,持续一周,损伤区周围神经干细胞大量增生； SVZ内前体细胞也大量增加,分化为神经元和少胶质细胞； 损伤后数周至数月,SVZ前体细胞池扩大,产生新的细胞代替受损的细胞。,今后研究进展的设想,1.组织全国性或跨国性多中心协作 2.产儿协作，在产程中及早发现缺氧性脑损伤的金指标，及时结束分娩； 3.根据新的神经生物学理念，研究有发展前景的神经保护药，开发细胞学治疗； 4.继续研究亚低温治疗，以