再灌注治疗策略

AMI再灌注治疗策略,山东大学齐鲁医院 陈玉国 2011. 07. 16,胸 痛 中 心 建 立 AMI再灌注治疗策略选择 溶栓治疗的几个问题 急诊冠脉介入治疗现状 急诊冠脉介入几个值得探讨的问题,胸 痛 中 心 建 立(1),胸痛是常见急症，病因繁多，严重性悬殊极大，预后与疼痛程度并不总是呈平行关系，及时正确的诊断各种胸痛有着非常重要的临床意义。故应力求贯彻“早期诊断、危险分层、正确分流、科学救治”的十六字方针。为此组建胸痛中心（Chest pain center CPC）、培养专科医生势在必行,胸 痛 中 心 建 立(2),胸痛分心原性和非心原性两大类，前者主要ACS，对STEMI应立即启动绿色通道，及时开通IRA；AAD是胸痛中另一常见而严重类型，如不及时诊断和处理，48小时的病死率高达50% 非心原性胸痛中常见肺血栓栓塞症（PTE），具有发病急，变化快，死亡率高，且快速诊断，及时治疗，预后可以显著改善的特点,胸痛中心的意义,胸痛中心（CPC）的组建： 保证了急性胸痛患者到达医院后得到早期评估、危险分层、正确分流与合理救治 避免了高危患者的漏诊，同时也减少了低危患者住院检查治疗的医疗费用,AMI再灌注治疗策略溶栓？PCI术？还是溶栓+PCI术？(1),溶栓和急诊冠脉介入治疗（PCI）是ST段抬高心肌梗死（STEMI）治疗主要方法。两种方法均明显改善AMI患者生存率，有效降低死亡率 溶栓优点：快速、经济、简单易行 不足：再灌注不够充分，再梗塞率高，有一定脑出血的危险，部分患者存在禁忌证，无法接受溶栓治疗,AMI再灌注治疗策略溶栓？PCI术？还是溶栓+PCI术？(2),直接PCI优点：开通率高，且充分再通者（即TIMI3级）达80%以上，再闭塞率低以及几乎无脑出血等 不足：治疗时间延迟，对设备和技术人员要求高，以及价格较贵等，因而降低了这种方法的时效性。此外，直接PCI中IRA无复流现象降低了这种方法的获益,基层医院的AMI患者，再灌注治疗策略： 溶栓治疗 ？ 直接PCI ？ 溶栓+介入？,再灌注时间对PCI和溶栓影响(1),Keeley等荟萃分析发现，直接PCI比溶栓治疗延迟时间每增加10分钟，PCI的优势降低0.94个百分点，多延迟62分钟，两组死亡率持平。对死亡、再梗死、脑卒中联合终点的影响是每10分钟 1.17 个百分点，多延搁93分钟，两组联合终点持平,再灌注时间对PCI和溶栓影响(2),PRAGUE-2研究评价了转院PCI的有效性，结果显示，胸痛3小时内开始治疗，两种策略死亡率相似，而胸痛312小时的患者差异显著，转院PCI组的死亡率显著低于就地溶栓组（P 0.02）,再灌注时间对PCI和溶栓影响(4),上述结果表明： PCI的时间依赖性低于溶栓 转院PCI在一定时间范围内安全可行，尤其是对于胸痛超过3小时的患者 另外，易化PCI，即院前小剂量溶栓剂、GPb/a拮抗剂，使转院PCI的效果更优。因此，通过建立和完善急救系统、院前处理，转院直接PCI术是AMI的一线再灌注治疗策略,急性心肌梗死治疗演变,5060年代一般药物治疗，病死率30% 70年代CCU建立，病死率15% 80年代溶栓治疗，病死率10% 90年代冠脉内介入治疗，病死率5% 新世纪冠脉介入+各种辅助治疗-血栓抽吸及远端保护装置、抗血小板抗凝、Statins调脂、优化心肌能量代谢等措施，病死率5%,理想的溶栓药物-第三代溶栓剂,作用快速（5-15min） 高效 ( TIMI 3 开通率高) 半衰期长，给药方便 (静脉推注，持续有效) 纤维蛋白特异性 不良事件发生率低， 尤其严重出血（颅内出血） 抵抗 PAI-1 再闭塞率低 远期疗效 无抗原性 性价比高,溶栓治疗并发症及其局限性,开通率有限 溶栓后可能留有严重的残余狭窄 出血并发症 再闭塞率高 溶栓治疗的适应证较为局限 溶栓药物的效力越强，出血的危险性也增加,如何减少不良事件？,严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证 使用选择性溶栓药物：t-PA、r-PA 根据患者个体选择合适溶栓方案和剂量 使用合适的辅助溶栓治疗可以提高溶栓疗效和安全性,静脉溶栓治疗中几个争论问题,溶栓治疗的“时间窗” 溶栓药物的选择 溶栓试验的终点 年龄 联合用药,溶栓治疗失败的原因分析,常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、不吸烟、既往有心梗死史、溶栓治疗延迟 机制： 溶栓抵抗：尚未明确的遗传学差异、血液中凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶等凝血和抗凝因子的失衡、机械因素如血压、室壁张力、血栓负荷、病变的复杂程度、斑块与血栓的比例及再灌注后残余狭窄等 组织灌注抵抗：慢血流或无再流-微栓塞、远端血管收缩、内皮细胞肿胀,急诊冠脉内介 入 治 疗,急诊冠脉介入治疗的发展史(1),1983年Hartzler等首先将经皮冠状动脉介入治疗(PCI)用于AMI的再灌注治疗 在没有支架的年代，直接PTCA后IRA的再闭塞，使得介入手术的效果仅略好于溶栓治疗 80年代后期支架问世，提高了AMI血运重建效果 但由于早期支架的材料、设计、释放技术以及抗血小板药物的问题，人们担心支架置入后支架内血栓形成，支架置入受到限制,急诊冠脉介入治疗的发展史(2),支架释放技术持续改进，如高压扩张技术 双重抗血小板-阿司匹林和ADP受体拮抗剂氯吡格雷 血小板糖蛋白b/a受体抑制剂的出现 支架内血栓形成的发生率已经降低至1%以下，急诊PCI技术得到了蓬勃发展,急诊冠脉介入治疗的发展史(3),AMI的再灌注治疗中， 1997年Weaver等对10个临床随机试验(19851996年)进行荟萃分析，显示直接PCI优于溶栓，显著减少了死亡、再梗死和脑卒中的发生。2003年Keeley等发表的一项大规模的临床随机试验(19962002年)的荟萃分析再次肯定了这一结论 目前AMI再灌注治疗，PCI优于溶栓治疗,急诊冠脉介入治疗现状,直接冠脉内介入治疗(Primary PCI),直接PCI指不经溶栓而直接进行血运重建 优点：使IRA获得更高开通率和开放程度 改善心原性休克预后 改善溶栓禁忌证及高危患者（年龄70岁、既往MI、广泛前壁心梗、收缩压100mmHg、心率100次/分及Killip级）预后 颅内出血低,院前溶栓或就地溶栓后转入PCI医院,2008年ACC年会上Transfer -AMI研究提示：对于高危的STEMI患者，与单纯溶栓或补救性PCI相比，溶栓后即刻PCI可显著降低MACE事件。这一结果表明：溶栓治疗后再转至可行PCI的医院是可取的,最新PCI指南要点,2009 AHA 会议在线公布最新PCI及STEMI指南，回顾07年-09年ACC会议之前公布所有大型临床试验，包括HORIZONS-AMI、TRITON-TIMI38等多项里程碑似的研究，基于这些研究结果对2007年更新的STEMI及PCI指南做出进一步更新，主要内容可概括为以下十点：,1. STEMI患者直接PCI时，可考虑在导管室使用血小板GPIIb/IIIa抑制剂（阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽）,IIa类适应证 2. 对于预计接受直接PCI的STEMI患者，在到达导管室前使用血小板GPIIb/IIIa抑制剂（即上游应用）的效果仍不明确，IIb类适应证,3. 对于预计接受直接PCI的STEMI患者，应尽早应用负荷剂量氯吡格雷(300 或600 mg)，或应用负荷剂量普拉格雷(60 mg)，I类适应证； 无论植入BMS或DES的STEMI患者，其抗血小板治疗（氯吡格雷75mg/天或普拉格雷10mg/天）均应维持1年，I类适应证； 对于植入DES的患者，可考虑维持15个月，IIb类适应证； 对于接受氯吡格雷治疗的患者，建议避免常规应用质子泵抑制剂。对于既往有卒中或TIA病史的患者应避免应用普拉格雷，III类适应证,4. 在直接PCI时，可考虑使用比伐卢定，尤其是用于出血风险较高者，I类适应证 5. 对于STEMI患者，建议使用胰岛素为基础的治疗方案控制血糖，并使血糖维持在180mg/dl以下，同时应避免低血糖的发生，IIa类适应证 6. STEMI患者直接PCI时，可考虑进行血栓抽吸，IIa类适应证,7. PCI时，DES可以作为除BMS外的另一个选择，但同时应当考虑到患者的经济状况以及是否能长期进行抗血小板治疗，IIa类适应证 8. 对于慢性肾功能不全的患者，进行PCI时应选用等渗或者低渗对比剂，但不能选用碘海醇(iohexol）或碘沙葡胺 (ioxaglate)，I类适应证,9. 对于有心绞痛症状，冠脉造影为临界病变（30-70狭窄）的患者，可考虑采用FFR来评价是否需要PCI治疗,IIa类适应证； 但并不推荐对无创检查已提示心肌缺血的患者常规采用FFR,III类适应证 10. 对于左主干病变而外科手术风险高的患者，PCI可以作为CABG的替代治疗，IIb类适应证,新版指南公布前，最为人所瞩目的莫过于新指南中对于左主干病变PCI治疗问题，基于Serruys、White、Seung等学者的多项研究结果，指南将左主干PCI从III类适应证提升为IIb类适应证，同时新版指南还删去了关于左主干病变PCI术后需要进行常规造影随访的推荐,当前急诊冠脉介入治疗存在的几个问题,无复流及远端保护装置(1),随着对无复流、ST段恢复速度等现象的深入认识，心肌水平灌注受到越来越多的关注， 开通血管 要达到： （1）早期 （2）充分心外膜、心肌微循环血流 （3） 持续 显然，理想的再灌注治疗方法应该满足以上三个方面的要求,无复流及远端保护装置(2),无复流是PCI术中严重并发症之一，其机制可能与PCI产生斑块碎片或微血栓堵塞，血小板和白细胞的粘附，远端血管痉挛等造成微循环障碍有关 为解决这个问题，远端保护/血栓抽吸装置应运而生,无复流及远端保护装置(3),2008年ACC年会上的AMI急诊PCI是血栓抽吸后1年死亡率和再梗死率-来自TAPAS试验结果 1071例STEMI患者，主要终点心肌灌注着色分级，次要终点30天、1年死亡/再梗死发生率 结果：血栓抽吸可以改善心肌灌注，心肌灌注分级可以预测30天的死亡和再梗死率，血栓抽吸可以降低1年的死亡和非致死性再梗死率,药物洗脱支架在AMI的应用(1),目前关于DES在STEMI患者行直接PCI中应用的安全性和有效性证据基本确立。TYPHOON和PASSION是分别关于雷帕霉素药物洗脱支架（SES）和紫杉醇药物洗脱支架（PES）在STEMI患者中应用安全性的研究,药物洗脱支架在AMI的应用(2),两项研究结果的差异原因： 可能与入选病例标准及选用BMS种类不同有关，PASSION研究入选较多左主干病变、分叉病变和血栓负荷重的复杂病变,药物洗脱支架在AMI的应用(3),全球最大的GRACE注册研究，法国的医生Gabriel Steg报告，STEMI患者应用DES的总死亡率高于BMS 可能的原因：在急诊的情况下，IRA内存在大的血栓和血管收缩，特别难以保证选择DES的正确大小，从而可能导致持续存在缝隙，致使支架移位和难以内皮化，进而易发后期血栓,药物洗脱支架在AMI的应用(4),DES阻止内皮增殖，有加重血栓形成倾向，不过因降低再次血运重建，净效益存在优势，可以在STEMI患者中应用 新型药物洗脱支架Genous stent （内皮祖细胞捕获支架）、生物可降解支架以及采用双面激光微孔技术的Conor支架可能成为DES在STEMI患者中应用的新希望,急诊PCI的辅助药物治疗(1),AMI再灌注策略中药物辅助治疗不容忽视，强化抗血拴治疗十分必要。阿司匹林在AMI中的地位早已确立，而两项大型临床试验COMMIT/CCS-2和CLARITY/TIMI-28进一步证实氯吡格雷联合阿司匹林治疗使AMI患者显著受益,急诊PCI的辅助药物治疗(2),GPb/a受体拮抗剂和LMWH的疗效也已得到证实，而选择性a因子抑制剂戊糖（Fondaparinux）和直接凝血酶抑制剂比伐卢定（Bivalirudin）则是近年涌现的新型抗凝药物。现有研究结果表明，比伐卢定可替代PCI中普通肝素和GPb/a受体拮抗剂，而戊糖在直接PCI中并没有显示更多益处,急诊PCI的辅助药物治疗(3),近来报道，TRITON-TIMI38临床研究，新型的抗血小板药物Prasugrel，在权衡出血风险的基础上，应用于血栓形成高风险的患者，如置入DES,急诊PCI的辅助药物治疗(4),CURRENT OASIS 7 研究，ESC2009揭晓-大剂量氯吡格雷意义 入选患者：ACS早期介入治疗（24h）者25087例，NSTEACS70.8%，STEMI29.2% 研究方案：22析因设计-试验组PCI 术前氯吡格雷600mg负荷量，150mg/天7d，75mg/d，对照组常规剂量；阿司匹林小剂量75-100mg，中等剂量300-325mg 观察终点：30d心血管死亡、心肌梗死、卒中，安全终点：30d支架内血栓 结果：双倍剂量的氯吡格雷组主要终点显著获益，支架内血栓显著降低；阿司匹林中等剂量与小剂量组获益没有差异,急诊PCI的辅助药物治疗(5),受体阻断剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 他汀类 醛固酮受体拮抗剂 硝酸酯类 在AMI中的作用同样至关重要,如何缩短AMI发病至血运重建的时间？以提高AMI救治水平(1),加大宣传力度，动员社会力量，倡导有胸痛到医院、找医生的理念 建立社区急性心肌梗死救治绿色通道 建立院内急性心肌梗死热线，或急性胸痛热线,如何缩短AMI发病至血运重建的时间？以提高AMI救治水平(2),有条件的医院建立胸痛门诊，或成立胸痛中心，建立或完善胸痛的诊治流程 建立完善急诊医疗保障系统 导管室24小时全天候开放 成立急诊介入治疗小组,延迟PCI治疗是早一点，还是晚一点？(1),AMI延迟PCI治疗的时间问题，是梗死后3-5天，或是7-10天？目前没有定论 早一点的好处是可以较早的开通IRA，加速梗死区愈合，挽救顿抑心肌等 不利之处：手术操作风险高，并发症多，可能使IRA血栓或/和斑块脱落，增加无复流的机会,延迟PCI治疗是早一点，还是晚一点？(2),该问题很有可能是具体问题具体分析，可据具体的病人、具体的血管、具体的病变特点等，决定何时介入治疗。手术的效果或风险，还与术者的经验，围手术期药物的应用等密切相关,AMI患者干细胞移植问题(1),冠状动脉急性闭塞后心肌缺血、损伤和坏死进展迅速，并最终导致心室重塑，心脏扩大。干细胞移植作为一种新疗法正日益受到关注，它可能保存或再生缺血心肌，逆转心室重构,AMI患者干细胞移植问题(2),综合近年临床骨髓干细胞移植试验结果的几个特点： （1）总计完成病例数尚少，多数是小规模、缺乏随机性对照研究 （2）虽然所用细胞类型不一，移植路径多样，但是总的趋势表明，细胞治疗是安全可行的 （3）这些试验为以后开展的大规模、随机对照、多中心临床研究提供了技术平台,AMI患者干细胞移植问题(3),（4）现阶段应用的细胞移植主要应用于心肌梗死或缺血性心脏病的研究 （5）移植后心脏功能改善并不理想，BM-MNCs移植引起LVEF升高5%左右，EPCs移植使LVEF增加不到10%，移植MSCs使LVEF上升也不过20%，而AC133阳性细胞移植提高心脏功能并不明显 可见，骨髓干细胞移植的疗效仍有待进一步提高,AMI患者干细胞移植问题(4),尽管多项研究表明，急性心肌梗死后自体骨髓干细胞移植