2016执业药师专一课件2详解

执业药师专业知识一 辅导讲座,主讲人：孟歌,新版考试大纲简介,4个层次： 大单元 小单元 细目 要点,试题量：120题，120分 题型： A型题(最佳选择题); B型题(配伍选择题); C型题(综合分析选择题); X型题(多项选择题)。,药学专业知识(一),增加药品不良反应与药物滥用监控的内容。,药学专业知识一：教材章节分析,药学专业知识一各科目题量分配,1：药物化学； 2：药理学； 3：药物分析； 4：药剂学,药学专业知识一各科分数的百分比,药物化学,药物 分析,药剂学,药理学,药物化学部分,药物化学部分由原来一门课程（37章）调整为2大章，分别如下： 第二章 药物的结构与药物作用（新增内容） 第十一章 常用药物的结构与作用（涵盖不同系统的药物） 删除部分： 1.整体章节删除：泌尿系统（利尿剂等4章）、维生素（2章），抗寄生虫药、神经进行性疾病治疗药、抗心力衰竭药、抗血小板和抗凝药、及抗变态反应药等章节。 2.具体药物品种变化：由原来472种药物调整为临床常用的209种药物。 3.具体药物介绍：删除了较难理解和背记的理化性质、稳定性、体内代谢、作用机制等内容，只需要掌握药物结构特征与作用。,专业知识一2016教材 新变动情况,1.总体术语变化情况 （1）“甲氧苄氨嘧啶”更改为“甲氧苄啶”。 （2）“屈奈达隆”更改为“决奈达隆”。 （3）“大型输液”更改为“大容量输液”。 （4）“阿齐霉素”更改为“阿奇霉素”。 （5）“氯仿”更改为“三氯甲烷”。 （6）“（）-（S）”更改为“（S）-（）”。 （7）“（）-（R）”更改为“（R）-（）”。,Changing,在药学专业知识一中， 药效学（Chapter 7） 常用药物结构特征和作用 （Chapter 11） 所占比例较大。,复习：第一章 药物结构与命名,常见化学结构与名称,水解复习,氧化和异构化,聚合与脱羧,一、最佳选择题 A型题:,A.,C.,D.,E.,B.,答案：D 真题改错：page 2最上端的结构式修改 1H-benzodimidazole,苯并咪唑化学结构和编号,大单元：第二章 药物的结构与药物作用,2016,08,06,第二章 含三个小单元,构代关系,构效关系,构性关系,03,02,01,三个小单元内容之间的关联,前 言,第一小单元,药代动力学性质主要是由药物理化性质决定的，理化性质包括药物的溶解度 (Solubility）、分配系数(Partition coefficient)、解离度(Degree of ionization)、氧化还原势(Oxidation-reduction potentials)、热力学性质和光谱性质等。,第一小单元 药物理化性质与药物活性,含2个细目,细目1：含3个要点,要点1：药物的脂水分配系数及其影响因素 要点2 ：药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类 要点3：药物活性与药物的脂水分配系数关系,要点1：药物的脂水分配系数及其影响因素, 水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液， 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（亲水性）； 药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性）。,药物口服吸收过程,过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收！,亲脂（水）性的评判标准？,脂溶性和水溶性的相对大小很关键！,分配系数P为药物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相（正辛醇）中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即： P =,P值的大小表示化合物脂溶性的大小， P值越大，则脂溶性越高。 由于P的数值较大，常用其对数LgP表示。,要点1: 脂水分配系数的计算,要点1：脂水分配系数的解释,亲水性: 药物如果在水中溶解度较大. 亲脂性: 在水中溶解度很小。 P值通常较大，常用logP表示，即： PCO/CW logPlogCO/CW 可以客观反应脂水分配系数的变化,要点1：脂水分配系数对吸收性的影响,当药物脂溶性较低时，随脂溶性增大，药物吸收性提高， 当达最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物吸收性降低， 吸收性和脂溶性之间的关系近似于抛物线的变化规律。,要点1：脂水分配系数的影响因素,当药物结构中含有氢键的接受体官能团，以及氢键的给予体官能团时，可增加药物的亲水性。 这种官能团的数目越多，药物亲水性越强，这种官能团主要有羟基、氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以判断药物的溶解度趋势。 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环等，一般会增加药物的脂溶性。,药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。 当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时，将使水溶性增强。 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物中引入 烃基、卤素原子 往往使脂溶性增高。,要点1：脂水分配系数的影响因素,要点2：药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类,生物药剂学分四类 1. 第一类: 高溶高渗 2. 第二类: 低溶高渗 3. 第三类: 高溶低渗 4. 第四类: 低溶低渗,药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。,补充知识,补充知识：体液和生物膜,水是生物系统的基本溶剂 体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液； 水溶性： 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中； 脂溶性： 药物要通过脂质的生物膜； 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等。,1. 第一类: 高溶高渗,药物结构特征：两亲分子 体内吸收取决于：胃排空速率 药物举例： 普萘洛尔： 依那普利： 地尔硫卓：,2. 第二类: 低溶高渗,药物结构特征：亲脂性分子 体内吸收取决于：溶解速率 药物举例： 双氯芬酸： 卡马西平： 吡罗昔康：,3. 第三类: 高溶低渗,药物结构特征：水溶性分子 体内吸收取决于：渗透效应 药物举例： 雷尼替丁： 纳多洛尔： 阿替洛尔：,4. 第四类: 低溶低渗,药物结构特征：疏水性分子 体内吸收：比较困难 药物举例： 特非那定： 酮洛芬： 呋塞米：,药物的其他分类,结构非特异性药物,结构非特异性药物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系较少，当结构有所改变时，药物的活性并无大的变化。 如全身麻醉药 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等； 影响作用: 药物的脂水（气）分配系数。 镇静催眠药,特异性结构药物,结构特异性药物（Structurally Specific Drugs）。靶点是不同的受体（酶、蛋白），故生物活性主要与药物结构与体内特定的受体间的相互作用有关。 依赖于药物特异化学结构，及其按某种特异空间关系；活性与化学结构关系密切。 详见： Chapter 11 九个单元,受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别小分子配体的能力。 该类药物与受体的结构互补，可相互结合形成复合物。 详见： Chapter 7 小单元二,细目2：药物酸碱性、解离度、pKa对药效的影响,细目2含2个要点 要点1）药物解离常数（pKa）、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系 要点2）药物的酸碱性、解离度与中枢作用,要点1：药物解离常数（pKa）、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系,要点1.1：药物解离常数（pKa）： 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定。 解离常数的计算公式：,要点1.2：体液介质pH-胃和肠道中的吸收关系,主要核心： 脂溶性药物容易吸收，水溶性药物容易被排泄。 酸酸碱碱促吸收： 酸性药物在酸性（胃）环境下多为分子状态，易于吸收。 碱性药物在碱性（小肠）环境下也易于吸收。 酸碱碱酸促排泄： 酸性药物在碱性环境下都为离子状态，易于排泄。 碱性药物在酸性环境下同样易于排泄。,胃：酸性,小肠：碱性,补充解释：离子型不易通过细胞膜,（1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物 -离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜 （2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）,例1：弱酸性药物在胃中吸收,弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收，如： 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.53.7 )。 弱碱性的药物，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收 ，如咖啡因和茶碱:,例2：弱碱性药物在肠道中吸收,弱碱性药物在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 如 氨苯砜、地西泮。 奎宁 pKa （HB+) 4.2 麻黄碱 pKa （HB+) 9.6,例3：离子化药物的吸收,完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部 如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品，季铵盐类和磺酸类药物。,要点2：酸碱性和解离度对药效的影响,当药物的解离度增加， 会使药物离子型浓度上升， 未解离的分子型减少， 可减少在亲脂性组织中的吸收。 而解离度过小， 离子浓度下降， 也不利于药物的转运， 一般只有合适的解离度， 才使药物有最大活性。,要点2：药物酸碱性、解离度与中枢作用,要点2.1 药物的酸碱性与中枢作用 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障，适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活性下降。 容易解离的药物，很难跨膜吸收，进入中枢神经系统。 如巴比妥类药物是作用于中枢神经系统， 活性好的药物的分配系数logP在2.0左右。 如：巴比妥酸则难以进入CNS。,有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解； 药物的离子型和分子型在体液中同时存在。 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内 的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度。,要点2.2 解离度对药效的影响,一般性规则： 酸性药物随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率较低； 碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率较高。,解离度对药物吸收的影响,与考试相关的思考题？,阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道的哪个部位吸收？,西咪替丁 （甲氰咪胍）,解离常数影响生物活性,举例说明： 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用。,但巴比妥酸却无活性？,巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。,苯巴比妥的生物活性,5位双取代后不能转变成芳环结构 -pKa通常在7.0-8.5间， 在生理pH（7.4）下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。,作用于中枢神经系统的药物,作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。 脂水分配系数有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能显示最好效用。 lgP值0.52为好。,局麻药作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同； 在穿透局部神经组织细胞膜时，须有一定脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高； 为保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。,局麻药,药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时增强水溶性 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。,药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性,脂水分配系数取决于化学结构,疏水性基团：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性基团：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 4倍； 引入OH， lgP下降5 150倍。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其LgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2,第二小单元 药物结构与药物活性,药物结构与官能团,细目1.,药物化学结构与生物活性,细目2.,小单元二含2个细目,细目1：药物结构与官能团,药物的母核结构和必需结构（药效团）,药物的典型官能团对生物活性的影响,化学药物的主要结构骨架与典型官能团,要点1,要点2,要点3,含3个要点,药物的基本结构对药效的影响,同一药理作用类型的药物与某一特定受体相结合，在结构上往往具有某种相似性； 在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同部分，称为基本结构或药效结构（pharmacophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如：,基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同， 有其结构的专属性。 各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。,要点1：药物主要结构骨架与典型官能团,药物常见的化学结构及名称,药物常见的化学结构及名称,药物常见的化学结构及名称,药物常见的化学结构及名称,药物母核结构: 核心主要结构骨架； 药效团：与母核相连的基团或片段。 是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质，具有相似的构象。 药物产生药效的两个决定性因素是药物理化性质及药物与受体相互作用。 官能团：将在要点3中逐一剖析。,要点2：药物母核结构和药效团,应用举例: HMG-CoA还原酶抑制剂,洛伐他汀(六氢萘)、 辛伐他汀(六氢萘) 、 氟伐他汀(吲哚) 、 阿托伐他汀(吡咯) 、 瑞舒伐他汀(嘧啶)。 共同药效团：3,5-二羟基羧酸。,-受体阻断药 青霉素类药物,补充举例：药物母核结构和药效团,局部麻醉药 磺胺类药物 拟肾上腺药物,补充举例：药物母核结构和药效团,补充举例：局麻药的结构特点剖析,补充举例：各官能团对药效的影响,喹诺酮类药物结构剖析：,药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性， 但某些特定官能团变化可使整个分子结构发生变化， 从而改变药物的理化性质， 进一步影响药物与受体结合及药物在体内转运、代谢， 最终使药物的生物活性改变。,要点3：典型官能团对药效的影响,（1）烃基,药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。 比较环己巴比妥和海索比妥的化学结构： NH引入甲基，不易解离，生理pH下未解离分子占90.81%。,不易解离 口服吸收快， 10分钟起效。,易解离 中时效,如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，,睾酮,雌二醇,举例：烃基引入带来的改变,若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分别制得甲睾酮和炔雌醇， 因位阻增加，不易代谢而口服有效。,甲睾酮,炔雌醇,如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，,睾酮,雌二醇,甲睾酮,炔雌醇,位阻增加，不易代谢而口服有效,（一）烃基,（2）卤素,卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。如： 第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星6位 引入氟原子比氢原子类似物抗菌活性增强。 2. 氟奋乃静为奋乃静2-氯被三氟甲基取代衍生物 。 氟奋乃静安定作用比奋乃静强45倍。,（3）羟基和巯基,引入羟基 -OH 可增加与受体的结合力； 或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。 巯基 -SH 形成氢键能力比羟基低，引入巯基时， 脂溶性比相应的醇高，更易吸收。 例：硫喷妥钠&异戊巴比妥,（4）醚和硫醚,醚类化合物 由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子， 具有亲水性，碳原子具有亲脂性， 使醚类化合物在 脂-水交界处定向排布， 易于通过生物膜。,硫醚类化合物,硫醚与醚类化合物不同是可氧化成亚砜或砜， 亚砜或砜的极性强于硫醚， 同受体结合能力及作用强度因此有很大不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑： 结构中亚砜基（亚磺酰基）是重要药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。,奥美拉唑,解释： 亚砜和砜的区别,硫醚易被氧化成亚砜和砜。 砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。 亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体。硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。 氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。 但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。,（5）磺酸、羧酸、酯,5.1 磺酸基的引入: 使化合物的水溶性和解离度增加， 不易通过生物膜， 导致生物活性减弱， 毒性降低。,硫酸分子式中 失去一个羟基后 剩余的部分叫做磺酸基， 也称为磺基，分子式为HSO3,羧酸水溶性及解离度均比磺酸小， 羧酸成盐可增加水溶性。 解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合， 因而对增加活性有利。,5.2 羧酸基的引入, R-COOH ,羧酸成酯可增大脂溶性， 易被吸收。 脂类化合物进入人体内后， 易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸， 有时利用这一性质， 将羧酸制成酯的前药， 降低药物的酸性， 减少对胃肠道的刺激性。,5.3 酯基的引入,引入酯基的实例,如将阿司匹林制成贝诺酯。,酸类药物成酯后，其理化性质变化是 A. 脂溶性增大，易离子化 B. 脂溶性增大，不易透过生物膜 C. 脂溶性增大，刺激性增加 D. 脂溶性增大，易吸收 E. 脂溶性增大，与碱性药物作用强 【答案】D,一、最佳选择题 A型题,（6）酰胺,酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。 如-内酰胺类抗生素 和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。,用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。,酰胺代替酯的实例,（7）胺类,胺类药物氮原子上含未共用电子对N: 一方面显示碱性，伯胺仲胺叔胺, 易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐； 另一方面N:又是较好氢键受体，能与多种受体结合，表现出多样生物活性。,伯胺,仲胺,Summary：官能团对药效的影响,1、烃基（-R）增大脂溶性 2、卤素（-X）增大脂溶性 3、羟基（-OH）增大水溶性 引入巯基（-SH），增大脂溶性 4、氧醚键（-O-）影响脂水两相分布 硫醚键（-S-) 增大水溶性 亚砜或砜增大酯溶性。,5、磺酸基（-SO3H-）增大水溶性 羧酸（-COOH）成盐增大水溶性，生物活性下降。 酯（-COOR）脂溶性增大，易被吸收 6、酰胺（-CONHR)提高稳定性 7、胺类（-NH2,-NHR,-NR2)影响,细目2 药物化学结构与生物活性,要点1: 药物化学结构对药物转运、转运体的影响 要点2: 药物化学结构对药物不良反应的影响 要点3: 药物与作用靶标结合的化学本质 要点4: 共价键键合和非共价键键合类型 要点5: 药物的手性特征及其对药物作用的影响 要点6: 对映体、异构体之间生物活性的变化,含 6 个 要 点,要点1: 药物结构对药物转运、转运体影响,细胞膜的结构,肽底物类似药物,CK二药口服合用，竞争小肠PEPT1， C吸收速率常数降低30%，血药浓度-时间曲线下的面积（AUK）亦下降30%，致使二药血药浓度显著降低。 上述不同类别的药物之间和同类不同种的药物之间联合用药不仅不能达到疗效，还会增加药物-药物相互作用的毒性反应。,转运体P-糖蛋白底物类药物,P-gp介导的肾近端曲小管地高辛的分泌会被异搏定和奎尼丁抑制。 地高辛与奎尼丁合用，地高辛的机体清除率降低。 临床上异搏定和奎尼丁导致地高辛血浓度和毒性的增加，也许正是通过抑制P-gp而发生。,结构修饰增加转运体对药物的转运,将阿昔洛韦用L-缬氨酸酯化得伐昔洛韦，使药物通过PEPT1的转运增加，药物吸收增加35倍， D-缬氨酸不被PEPT1识别和转运。,要点2: 药物化学结构对药物不良反应的影响,抑制细胞色素P450的化学结构片段,影响心脏快速延迟整流钾离子通道,hERGK+：Human ether a-go-go-related gene IKr-a亚基：诱发间断扭转室性心动过速，产生心脏不良反应。,P3437 表2-2,要点3: 药物与作用靶标结合化学本质,影响药物与受体间相互作用的因素有很多，如药物受体的结合方式、药物结构中的官能团、药物分子电荷分布等电性因素、及药物分子的构型构象等各种立体因素等。,要点4-1: 共价键键合,影响药物与受体间相互作用（键合）的因素有很多，除了上述药物受体的结合方式、还有许多因素，如药物结构中的官能团、药物分子电荷分布等电性因素、及药物分子的构型构象等各种立体因素等。 药物与受体的共价键键合方式是不可逆的。 药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。 如：青霉素的作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。 生物烷化剂等！,要点4-2: 非共价键键合类型,但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方式主要有：离子键、氢键、离子偶极、偶极-偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等。 键合特性对药效的影响,药物与受体作用常见键合方式示意图,药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作用部位越多，作用力越强而药物活性较好。,4.1 氢键对药效的影响,氢键是指药物分子中和C、N、F、O等共价结合的H原子和具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子间形成的化学键，氢键的键能较弱。 若药物分子内或分子间形成氢键，既影响药物的理化性质，如溶解度、极性、酸碱性，又影响药物的生物活性。,分子间形成氢键,分子内氢键的形成对药效的影响,如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗， 而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成分子内氢键，能抑制细菌生长。,4.2 离子-偶极和偶极-偶极相互作用,C-C 变成C-N, C-O,-,- 电负性导致电子云分布不均。,乙酰胆碱和受体的相互作用,4.3 电荷转移复合物对药效影响,电荷转移复合物（Charge transfer complexes CTC）是在电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移发生键合形成的复合物。 小分子和小分子之间或小分子和大分子之间，只要电子密度相互能供受，相应互补，即可形成电荷转移复合物。,电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性，如苯佐卡因与咖啡因形成的电荷转移复合物。 电荷转移符合物的形成可增加药物溶解度。,苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物,4.4 疏水性相互作用,4.5 范德华引力,螯合物是由两个或两个以上配位体和一个金属离子通过离子键、共价键合配位键等形成的环状化合物，通常为四、五、六元环，其中五元环最稳定。 在生物系统中存在较多发挥作用的螯合物。 金属离子对机体存在特殊生物效应，使用时要注意可能产生的不良反应。 含多羟基和氨基的四环素类药物易与Ca 2+、Mg2+、 Al3+等形成稳定的螯合物。 目前，金属螯合物在抗肿瘤药物研究中较为活跃。,补充： 金属螯合物作用对药效的影响,要点5: 药物手性及其对药物作用的影响,光学异构 具有手性中心的药物旋光性不同 物理性质和化学性质相同 生物活性有时存在很大差别， 主要有以下六种情况：,种,情,1,2,3,4,5,6,对映体具有等同的药理活性和强度,对映体产生相同药理活性，但强弱不同,对映体中一个有活性，一个没有活性,对映异构体之间产生相反的药理活性,对映异构体之间产生不同类型的药理活性,一种异构体具有药理活性，另一种异构体具有毒性,六,况,要点6: 对映体异构体之间生物活性变化,6.1 对映体具有等同的药理活性和强度,例如：抗组胺药：异丙嗪 抗心律失常药：普罗帕酮、氟尼卡 局部麻醉药丙胺卡因,6.2 对映体产生相同药理活性，但强弱不同,例如：组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体,6.3 对映体中一个有活性，一个没有活性,例如：抗高血压药物L-甲基多巴 和 D-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。,例如：喹诺酮类抗菌药氧氟沙星，其左旋体具有抗菌活性，右旋体无活性。,氧氟沙星左旋体,6.4 对映异构体之间产生相反的活性,再如：利尿药 依托咪唑 的左旋体利尿 右旋体抗利尿,异构体之间活性相反的实例,(+)-多巴酚丁胺对受体的激动作用为(-)-多巴酚丁胺的10倍以上； (-)-多巴酚丁胺对1受体具有激动作用，而(+)-多巴酚丁胺对1受体具有阻断作用。 医用多巴酚丁胺的药理作用是其两个立体异构物作用的总和。,两个对映异构体产生相反的作用,6.5 对映异构体之间产生不同类型药理活性,如丙氧酚，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。,6.6 一种具有药理活性，另一种具有毒性,如：四环素和差向四环素，后者的毒性是前者的几百倍 再如：氯胺酮、乙胺丁醇、丙胺卡因、四咪唑、米安色林、左旋多巴,二氢吡啶类钙通道阻滞剂,108.本类药物通常以消旋体上市，但有一药物分别以消旋体和左旋体上市，且左旋体活性较优，该药物是: A.尼群地平 B.硝苯地平 C.非洛地平 D.氨氯地平 E.尼莫地平 【答案】D,第三小单元 药物化学结构与药物代谢,小单元三 含2个细目 细目1. 药物结构与第I相生物转化的规律 官能团氧化、还原和水解 细目2. 药物结构与第相生物转化的规律 与内源性物质的结合反应,药物代谢的背景知识,脂溶性药物在体内要经历生物转化，即药物代谢。 药物代谢转化可分为非结合反应（或称第一相反应）和结合反应（或称第二相反应）。 由于药物的化学结构中往往有许多可代谢基团，因此一种药物可能有许多种代谢转化方式和产物。 例如: 碳氢化合物（RH）在体内可氧化产生含羟基化合物（ROH）（第一相反应）。 此羟基还可以进一步O-甲基化或与葡糖醛酸（GA）或硫酸盐结合（第二相反应）。,细目1 药物结构与第I相生物转化规律,要点1. 含芳环、烯烃、炔烃类、饱和烃类药物第I相生物转化规律 要点2. 含卤素的药物第I相生物转化规律 要点3. 含氮原子（胺类、含硝基）药物第I相生物转化规律 要点4. 含氧原子（醚类、醇类和羧酸类、酮类）药物第I相生物转化规律 要点5. 含S的硫醚S-脱烷基、硫醚S-氧化反应、硫羰基化合物的氧化脱硫代谢、亚砜类药物代谢规律 要点6. 酯和酰胺类药物第I相生物转化规律,含6个 要点,要点1. 芳烯炔饱和烃类药物转化规律,1.1 含芳环的药物 经CYP450酶系氧化生成酚。,1.1 含芳环的药物,1.2 含烯烃和炔烃的药物,1.3 含饱和碳原子的药物,长链烷烃：末端羟基化，羧基化.,1.3 当饱和碳原子在sp2碳原子邻位,在CYP450酶系催化下，经氧化的羟基化合物。,1.3 当饱和碳原子在苄位和烯丙位,在CYP450酶系催化下，被氧化成苄醇和烯丙醇。 伯醇进一步氧化成羧酸；仲醇则成酮。 降血糖药物：,苄位甲基,苄位甲基的氧化可生成苯甲酸衍生物：,要点2. 含卤素药物第I相生物转化规律,含卤素药物 部分与谷胱甘肽成硫醚氨酸结合物代谢排出体外， 部分经氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素反应代谢。 活性中间体和组织蛋白产生毒性。 经偕卤醇，消除氢卤酸得羰基化合物（酮，醛，酰氯）,毒性,要点3. 胺和硝基类药第I相生物转化规律,胺类药物：氮原子上或邻位碳原子上。 N-脱烷基化（常见）和脱氨基反应。 N-氧化反应。,无活性,胺类药第I相生物转化规律,叔胺（脂溶性好）脱烷基化速度比仲胺（脂溶性小）快， 体积越小的烷基越容易脱去。,中枢神经毒性,一、最佳选择题 A型题,利多卡因在体内代谢如下，其发生的第I相生化转化反应是 A. O-脱烷基化 B. N-脱烷基化 C. N-氧化 D. C-环氧化 E. S-氧化 【答案】B,含硝基化合物的第I相生物转化规律,芳香族硝基化合物可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等催化，还原生成芳香氨基。 中间步骤经历亚硝基，羟胺，毒性大，致癌产生细胞毒性。 硝基苯长期会引起高铁血红蛋白症，是因为苯基羟胺所致。 如：,要点4. 醚、醇和羧酸、酮类药转化规律,4.1 醚类药物 经肝药酶氧化O-脱烷基化反应生成醇或酚，以及羰基化合物。 分枝多，链越长，速度慢。 长链末端可被氧化。 芳香醚类药物： 可待因经O-脱甲基化生成吗啡。 吲哚美辛经O-脱甲基化生成无活性物。,4.2 醇和羧酸类药物 经醇脱氢酶（双功能） 高pH（10）利于醇的氧化，低pH（7，生理）利于醛的还原。 醇氧化得羰基化合物 伯醇成醛，继而成酸。 仲醇成酮或直接排出 叔醇经结合排出。,4.3 酮类药物,酶催化成相应的仲醇。 不对称酮还原得手性醇，产生光学异构体。,要点5. 含S类药物代谢规律,要点5.1 含S的硫醚S-脱烷基、 要点5.2 硫醚S-氧化反应、 要点5.3 硫羰基化合物的氧化脱硫代谢、 要点5.4 亚砜类药物代谢规律,要点5.1硫醚类药物,硫醚类药物主要经历S-脱烷基和S-氧化；,1）S-脱烷基,要点5.2 硫醚类药物的S-氧化,2）S-氧化 在黄素单加氧酶或CYP450酶作用下，氧化成亚砜，继而成砜。 驱肠虫药Albendazole：,生物活性提高,要点5.3 含硫的羰基化合物,含硫的羰基化合物会发生氧化脱硫代谢； 氧化脱硫：C=S 氧化得C=O;P=S 氧化得P=O,要点5.4 亚砜类药物,亚砜类药物则经过氧化成砜或还原成硫醚。,氧化,还原,要点6. 酯和酰胺类药第I相生物转化规律,普鲁卡因水解成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，失去活性。 普鲁卡因胺代谢水解速度较慢，60%原药形式从尿液排出。 酰胺也可被N-氧化成羟胺，致癌毒性较高。 菲那西丁的N-羟基化产生毒性，而被淘汰。,体内酯酶水解和酰胺酶水解立体专一性,局麻药丙胺卡因只有R型异构体可以被水解，,水解,产生N-氧化物，有毒副作用,：非结合反应,药物代谢的结合反应,结合反应在药物代谢转化是很普遍的。 所谓结合反应是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源结合剂的结合反应（第二相反应），它是由相应基团转移酶所催化的。 结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出，所以它是真正的解毒反应。 结合反应的结合剂也有多种，如葡糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂、和氨基酸（包括谷胱甘肽等）等。（要点）,细目2 药物结构与第II相生物转化规律,要点1: 与葡萄糖醛酸的结合反应 要点2: 与硫酸的结合反应 要点3: 与氨基酸的结合反应 要点4: 与谷胱甘肽的结合反应 要点5: 乙酰化结合反应 要点6: 甲基化结合反应,含6个要点,要点1: 与葡萄糖醛酸的结合反应,葡糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡糖醛酸结合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。 许多药物如吗啡、可卡因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡糖醛酸结合。,葡萄糖醛酸的生成示意图,鸟苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）,新生儿UDPG脱氢酶不健全，氯霉素的代谢问题致灰婴综合征,一、最佳选择题 A型题,7. 不属于葡萄糖醛酸结合反应的类型是 A. O-葡萄糖醛苷化 B. C-葡萄糖醛苷化 C. N-葡萄糖醛苷化 D. S-葡萄糖醛苷化 E. P-葡萄糖醛苷化 【答案】E,要点2: 与硫酸的结合反应,此反应主要是硫酸盐与含羟基（酚、醇）或芳香胺类的氨基结合， 包括正常代谢物或活性物如甲状腺素、5-羟色胺、酪氨酸、肾上腺素、类固醇激素等； 外来药物如氯霉素、水杨酸等； 吸收的肠道腐败产物如酚和吲哚酚。 此外，硫酸盐也与胺类（如苯胺、萘胺）的氨基结合 。,酚羟基优先成硫酸化物,酚羟基和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。 产物因硫酸酯的离去，生成正电中心具有亲电能力，显著增加药物毒性。,要点3: 与氨基酸的结合反应,羧酸类药物和代谢物可与体内许多氨基酸进行结合。 甘氨酸结合的酶系存在于肝和肾线粒体。 作用机制是先活化底物，后由甘氨酸N-酰化酶将酰基转移至甘氨酸。,芳香羧酸与甘氨酸的结合反应,苯甲酸及其衍生物与甘氨酸的结合反应实例： 如苯甲酸和水杨酸在体内参与和甘氨酸的结合反应后生成马尿酸和水杨酸甘氨酸。,Mechanism：苯甲酸自由羟基被活化后，经酰基转移酶转移到Gly,取代的苯甲酸,未取代苯甲酸,要点4.1 与谷胱甘肽的结合反应,谷胱甘肽（谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸） 含巯基的三肽（GSH) SH：NG可与有害亲电物质结合，并清除之。 GSH 还有氧化还原的性质。,要点4.2 与谷胱甘肽的结合反应举例,1. 抗肿瘤药物的甲磺酸酯是较好的LG，先与巯基生成硫醚结合物，然后再分子内环合，生成四氢噻吩衍生物。 2. 环氧化物与GSH的结合生成硫醚加合物。,硫醚结合物,四氢噻吩,要点4.3 谷胱甘肽的解毒作用,酰氯 或光气来源于多卤代烃的体内代谢，对生物大分子进行酰化，产生毒性。,要点5.1 乙酰化结合反应,许多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物质或药物可在体内酰基转移酶的催化下，以乙酰辅酶A作辅酶进行乙酰化。 在通常情况下，磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，脂溶性增加，可引起尿道结石。,要点5.1 乙酰化结合反应举例,抗结核药对氨基水杨酸经乙酰化得到N-乙酰氨基水杨酸。,要点6: 甲基化结合反应,内源性物质（肾上腺素，褪黑激素）的代谢。 分解某些生物活性胺及调节活化蛋白质，核酸等生物大分子活性起重要作用。 一般来说，甲基化产物极性反而降低（除叔胺季胺化）。甲基化反应的甲基供体是来自活化型S-腺苷甲硫氨基酸，通过转甲基（或甲基移换）酶将甲基转移给受体（药物）。 转甲基酶系存在于许多组织细胞（尤其是肝和肾）的可溶性部分。,虽少见，但重要：,甲基化结合反应的区域选择性,甲基化反应对儿茶酚胺类活性物的生成（活性增加）和灭活（活性降低）起着重要作用。 肾上腺素经甲基化后生成3-O-甲基肾上腺素。 非儿茶酚胺类结构的药物一般不发生酚羟基的甲基化，如支气管扩张药物布他林含有两个间位酚羟基，不发生甲基化。,X型题,112. 属于第II相生物转化的反应有 A. 对乙酰氨基酚和葡萄糖酸醛的结合反应 B. 沙丁胺醇和碳酸的结合反应 C. 白消安和谷胱甘肽的结合反应 D. 对氨基水杨酸的乙酰化结合反应 E. 肾上腺素的甲基化结合反应 【答案】ABCDE,药物代谢和转化的意义！,Thanks for attention! Good Luck!,2016,08,06,试题选讲,52、 与药物吸收有关的生理因素是 A、胃肠道的pH B、药物的pK C、食物中的脂肪量 D、药物的分配系数 E、药物在胃肠道的代谢 标准答案： A, C, E,试题选讲,53、 通过结合代谢使药物去活性化，并产生水溶性代谢物的有 A、与葡萄糖醛酸结合 B、与硫酸结合 C、甲基化 D、乙酰化 E、与氨基酸结合 标准答案： A, B, E,课堂练习题,1、关于生物转化论述正确的是： A使毒性物质的毒性降低 B. 使生物活性物质灭活 C. 使药物失效 D使药物脂溶性增强 E使非营养性物质极性增强,2、胆固醇在体内代谢的主要去路是： A转变成维生素D3 B转变成性激素 C转