经验性抗菌药物治疗的原则与策略课件

2019/5/14,GONGLU,1,经验性抗菌药物治疗的原则与策略,天津医科大学总医院 巩 路,感染！诊断！治疗！,感染性疾病的诊断仍然是一个难题 病原学诊断是最重要的依据 但是临床经常是没有病原学之前就开始治疗 -经验性抗菌药物治疗 推断病原体-迫不得已，但是非常重要 推断感染部位-同样重要 -社区获得性感染 -医院获得性感染 -机会性感染,Evolving bacterial therary,2019/5/14,GONGLU,4,肠球菌属 MRSA MRSE,万古霉素,VRE VRSA VRSE,使用增加,G+球菌问题,产ESBLs 克雷白菌属 大肠杆菌,碳青霉烯类,使用增加,金属酶 卡巴配能酶 绿脓杆菌耐药 不动杆菌耐药,G-杆菌问题,真菌感染,过去10年抗生素应用变化 所带来的严重的耐药问题,2019/5/14,GONGLU,5,阻断耐药性的“恶性循环”,感 染,合 理 治 疗,临 床 治 愈,细 菌 消 除,不 合 理 治 疗,细 菌 未 消 除,传 播,选 择 耐 药 菌,耐 药 性 增 加,2019/5/14,GONGLU,6,什么是经验性抗菌药物治疗 （empiric therapy）,根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律以及临床病情的严重程度、患者的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代动力学知识、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗,2019/5/14,GONGLU,7,为什么要采取经验性抗菌药物治疗,临床微生物诊断技术发展滞后 某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染或有价值的诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染(尤其重症感染)应尽可能及早给与经验性抗菌治疗,2019/5/14,GONGLU,8,病原学诊断中存在的问题,不重视，送检率低 标本采集不规范 实验室设备和技术落后，观念陈旧 临床与实验室缺少沟通 临床医师不会分析细菌培养和药敏报告 不能区分定植与感染,2019/5/14,GONGLU,9,经验治疗理想抗生素的要求,广泛覆盖相关的致病菌 在缺乏明确的病原学诊断的情况下尽可能覆盖病原菌 杀菌而不是抑菌 靶组织治疗浓度高 细胞内杀菌的治疗浓度高 耐受性和安全性好 应用方便,2019/5/14,GONGLU,10,掌握每一种抗菌药物的特性,正确评价每一个临床应用的抗菌药物包括最新的抗菌药物 熟悉每一抗菌药物的抗菌活性 依赖于抗菌药物的PK/PD组织穿透性 脂溶性/蛋白结合率/分子量 组织分布/细胞内 体内特殊生理屏障 耐药性参考细菌流行病学资料/依靠当地资料 安全性药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益因治疗失败或副作用导致重新治疗费用更高,2019/5/14,GONGLU,11,抗菌药物的分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类- 单环菌素类 抗生素- 氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药-喹诺酮类 合成抗菌药- 合成真菌药-氟康唑,2019/5/14,GONGLU,12,熟悉不同部位感染的病原菌,与病原体有关的感染分类,社区获得性感染 -传染性疾病 医院获得性感染 -耐药性细菌、多重耐药菌 免疫功能低下患者感染 -机会性感染,社区常见细菌感染性疾病,2019/5/14,GONGLU,15,社区常见细菌感染性疾病,急性细菌性上呼吸道感染 急性细菌性下呼吸道感染 消化道感染及腹腔感染 尿路感染 皮肤及软组织感染 败血症及感染性心内膜炎 细菌性脑膜炎及脑脓肿,2019/5/14,GONGLU,16,CAP初始经验性抗感染治疗建议,2019/5/14,GONGLU,17,CAP初始经验性抗感染治疗建议,社区获得性和手术后腹腔感染的病原学比较,IDSA/ SIS/ ASM/ SIDP 指南推荐腹腔感染的抗感染治疗,* Ongoing trials with moxifloxacin alone noted,免疫功能低下感染 （机会性感染）,2019/5/14,GONGLU,22,二重感染高危患者在增多,AIDS 人口老龄化 自身免疫性疾病的增多 恶性肿瘤和血液系统疾病患者生存期的延长 器官移植技术的发展 干细胞移植技术的发展与应用 免疫抑制剂和放、化疗的广泛应用 抗菌药物的广泛应用,病例2-免疫功能低下获得性感染,患者男，20岁，SLE3年，发热伴右侧胸痛1月于2009年3月24日入院 入院前1月患者无明显诱因出现发热，以中高热为主，伴右侧胸痛，无咳嗽、咳痰及喘憋 入院前3周发现皮下硬结，进行性增多，以上背部、右上肢及左膝关节外上侧为著，硬结逐渐软化、破溃，形成窦道 就诊于北京某医院，行胸部X线检查，提示右肺大叶性肺炎。给予强的松60mg/日、骁悉750mg 2次/日，及静脉头孢曲松钠抗感染治疗1周（具体剂量不详），体温逐渐降至正常，胸痛减轻，停药 3天后，患者再次出现发热，体温最高达40，伴有明显畏寒、寒战，且右侧胸痛加重，为求进一步诊治收住我科,病例2-免疫功能低下获得性感染,入院查体：体温 37.3，右上肢三角肌处可及86 皮下硬结，质硬，压痛明显，表面皮肤无破溃；左膝关节外上皮肤破溃，表面少量脓性分泌物，皮下窦道深约2.5 双肺呼吸音低，以右侧为著，心脏（-），腹部（-） 抗核抗体1：400斑点型，抗Sm抗体（+），抗双链-DNA抗体（-），抗SSA抗体（+），抗U1-RNP抗体（+），抗Acl（-）, 抗ANCA（-） 胸部CT：右肺门周围大片实变影，考虑感染性病变；两侧胸腔积液，胸膜增厚，右侧叶间包裹性积液；少量心包积液。,病例2-免疫功能低下获得性感染,诺卡菌感染,病例3-免疫功能低下获得性感染,患者，女性，58岁，主因发热、头痛、流脓血涕、咳痰、血尿2月，多关节痛1月于2009.5.42009.5.21第一次入院。 入院前2月无明显诱因出现发热，体温波动于38.5左右，最高体温40，午后为著，伴头痛、鼻塞、流脓血涕、咳嗽、咯白痰，痰中带血，伴尿色红，不伴关节疼痛、皮疹、口腔溃疡、盗汗等。 鼻内窥镜检查并取组织活检示“慢性炎症”， 胸CT报告“双肺结节影”， 尿常规示：潜血3+，血c-ANCA(+)、抗PR3(+)， 予以甲强龙40mg/d治疗14天后改为美卓乐40mg/d服用1月，逐渐减量为美卓乐24mg/d、强的松10mg/d1周，症状明显好转。,病例3-免疫功能低下获得性感染,患者因“右季肋部疼痛半月”于2009.8.182009.9.5第二次入院。 激素+环磷酰胺治疗约3个月后 无明显诱因出现右季肋部疼痛，吸气时为著，伴咳嗽、咳黄痰，量少，无痰中带血；伴活动后喘息；泡沫尿、尿急；左髋关节疼痛，行走时明显，关节部位无明显红、肿、热；右季肋部无压痛，无发热等。1周前，双足出现散在斑片状皮疹，与皮面相平，按压褪色，无疼痛及瘙痒。,病例3-免疫功能低下获得性感染,2009-6-22胸CT,2009-8-19胸CT,病理：霉菌性肺炎伴广泛干酪样坏死：异物肉芽肿形成伴纤维化，可见坏死性血管炎伴小脓肿形成，六胺银和PAS染色可见较多大小不等阳性圆形小体，考虑为Wegener 肉芽肿，继发球孢子菌性肺炎。,病例3-免疫功能低下获得性感染,病例4-免疫功能低下获得性感染,艾滋病合并卡氏 肺孢子菌感染,病例4-免疫功能低下获得性感染,HIV的并发症与淋巴细胞数值的关系,医院常见细菌感染性疾病,2019/5/14,GONGLU,34,医院常见细菌感染性疾病,急性细菌性下呼吸道感染 呼吸机相关性肺炎 手术切口感染 血流及导管相关性感染 消化道感染 尿路感染 中枢神经系统感染 二重感染,2019/5/14,GONGLU,35,无危险因素患者抗生素的经验性治疗,可能病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感 的金黄色葡萄球菌 G-肠杆菌(敏感) 肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙雷氏菌属,推荐抗生素 头孢三嗪 或 左氧、莫西、环丙 或 氨苄西林/舒巴坦 或 厄他培南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2019/5/14,GONGLU,36,可能病原体 铜绿假单胞菌 ESBL(+)肺炎克雷伯菌 不动杆菌属 耐甲氧西林的金黄色葡球菌 嗜肺军团菌,治疗 具抗假单胞活性的头孢菌素(头孢吡肟, 头孢他定) 或 具抗假单胞活性的碳青霉烯类抗生素(亚胺培南, 美罗培南) 或 哌拉西林/他唑巴坦+ 环丙沙星/左氧氟沙星或 氨基糖苷类 利奈唑林 或 万古霉素,MDR病原体感染高危患者 抗生素的初始经验治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2019/5/14,GONGLU,37,医院获得性肺炎的病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,血流感染,血流感染是第13位引起死亡的原因 血流感染的死亡率为78%（过去20年） 美国医院血流感染的发病率为25000/年 ICU血流感染的影响 死亡率为35%，延长住院天数24天，每治疗1例患者需要支付医疗费用40000美元,Monthly Vital Statistics Report 1995;43:5-7. Pittet D. Prevention 271:1598-1601.,败血症的主要病原菌及其伴随情况,败血症的主要病原菌及其伴随情况,0,30,60,Time (min),Temp 体温,Chills 寒战,Blood Cultures 血培养,BACTEREMIA LEVEL 菌血症的水平,感染性心内膜炎,由细菌、真菌、立克次体和病毒等所致的心瓣膜、心内膜炎症，也包括动脉内膜炎 根据临床病程分为急性与亚急性两类 目前主张按患者的暴露因素和病原体分类,感染性心内膜炎的主要病原菌,感染性心内膜炎的治疗,治疗原则 :治愈本病的关键在于杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌 尽早进行病原学检查，在给予抗菌药物前即应送血培养，获病原菌后进行药敏试验，按药敏试验结果调整抗菌治疗。 根据病原选用杀菌剂，应选择具协同作用的两种抗菌药物联合应用 应采用最大治疗剂量 静脉给药 疗程宜充足，一般46周；人工瓣膜心内膜炎、真菌性心内膜炎疗程需68周或更长，以降低复发率 部分患者尚需配合外科手术治疗,导管相关性血流感染(CRBSI),指留置血管内装置患者出现细菌血症或真菌血症，经外周静脉抽取血液培养至少一次结果阳性，同时伴有感染症状(如发热、寒颤和低血压)且除导管外，无其他明显的血行感染源。,OGradu NP, Alexander M, Dellinger EP et al.Guidelines for the prevention of intravascular catheter related infections. Pediatrics. 2002;110(5):e51,导管相关性血流感染(CRBSI),表皮葡萄球菌感染主要是由于皮肤污染引起，约占CRBSI的30%。 金黄色葡萄球菌曾是CRBSI最常见的病原菌，目前约占院内血行感染的13.4%。 在过去的20年里，而耐万古霉素肠球菌（VRE）感染的发生率也在增加。,Jarvis WR, Edwards JR, Culver DH et al. Nosocomial infection rates in adult and pediatric intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections. Surveillance System. Am J Med. 1991 Sep 16;91(3B):185S-91S,CRBSI诊断-拔除导管后培养,半定量培养结果：15CFU 定量培养结果：1000CFU 当怀疑CRBSI而拔除导管时，应同时对导管尖端及导管皮下段进行培养 对于多腔导管，由于每一个导管腔都可能是CRBSI的可能的感染源，为提高阳性检出率，需对每一个导管腔进行培养，即使该导管腔为空置，也应对其进行培养,CRBSI诊断-不拔除导管培养,推荐意见：对所有新发生可疑中心静脉导管相关血行感染患者应取两份血标本进行培养，其中至少1份来自外周血 推荐意见：同时从外周静脉和导管抽血培养，阴性结果可排除导管相关感染,血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007) 中华医学会重症医学专业委员会,CRBSI诊断-不拔除导管培养,外周静脉血与导管内同时取血定量培养法较为可靠 若中心静脉导管血样本菌落数外周静脉血培 养的菌落数的5倍及以上时，可诊断CRBSI 由外周静脉和中心静脉导管获得的血标本，培养阳性结果时间差超过120min，推荐为特殊情况不能拔除的长期留置导管诊断导管相关性感染时使用,血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007) 中华医学会重症医学专业委员会,CRBSI诊断-临床诊断,具备下述任一项，提示导管极有可能为感染的来源： (1)具有严重感染的临床表现，并导管头或导管节段的定量或半 定量培养阳性，但血培养阴性，除导管无其他感染来源可寻 并在拔除导管48h内未用新的抗生素治疗，症状好转 (2)菌血症或真菌血症病人有发热、寒战和(或)低血压等临床表现 且至少两个血培养阳性(其中1个来源于外周血)，其结果为同 一株皮肤共生菌(例如类白喉菌、芽孢杆菌、丙酸菌、凝固酶 阴性的葡萄球菌、微小球菌和念珠菌等)，但导管节段培养阴 性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻。,血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007) 中华医学会重症医学专业委员会,我们的治疗策略？,难治性感染,2019/5/14,GONGLU,52,难治性感染,诊断明确的感染 诊断不明确的“感染”,2019/5/14,GONGLU,53,感染性疾病的诊断与治疗的难点,未能明确诊断的“感染” 是感染性疾病吗？ 感染部位？ 感染的病原体？ 确定的感染性疾病 耐药病原体的感染 特殊病原体的感染 特殊部位的感染 体内装置相关性感染,2019/5/14,GONGLU,54,何谓难治性感染,重症感染 复杂性感染（体内装置相关性感染） 特殊器官感染 特殊病原体感染 免疫功能低下合并感染 器官功能障碍合并感染 耐药菌感染,耐药菌感染,2019/5/14,GONGLU,56,2008年12家医院13259株肠杆菌科细菌耐药率,（%）,产ESBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类耐药率较2008年高,2009年14家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,肠杆菌科细菌耐药,ESBLs,产ESBLs与AmpC的肠杆菌科细菌（克雷白菌属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌等） - 碳青霉烯类依然是强有力的药物,AmpC酶,2019/5/14,GONGLU,59,2008年12家医院10017株非发酵菌耐药率,（%）,2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率,2019/5/14,GONGLU,61,非发酵菌耐药,膜孔通道缺失、泵激活、产酶,能水解碳青霉烯类抗菌药物-内酰胺酶 A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群） OXA 23-27 金属酶 KPC酶,到目前为止没有一类（种）抗菌药物 对非发酵菌具100%有效,2019/5/14,GONGLU,62,细菌的多重耐药,MDR(Multi-Drug Resistant) PDR (Pan-drug Resistant) XDR (Extreme Drug Resistant),2019/5/14,GONGLU,64,新德里金属内酰胺酶-1，NDM-1 (New Delhi metallo- -lactamase 1),最近英国Lancet. Inf. Dis报告，在印度、巴基斯坦和英国发现一些革兰氏阴性细菌，这些细菌由于含有“耐药基因- NDM-1” 而对多种抗菌素发生耐药，并可在细菌中广泛复制和转染，今后将可能在更多的细菌中播及，被称为“超级细菌”。因此，引起世界的广泛和密切的注意 现在全球已有170多人感染了这种超级细菌，并已漫延至美国、加拿大、澳大利亚、比利时和荷兰。在英国已有5人死亡，在比利时有1人死亡,在法国和我国香港亦有发生 虽然，这种细菌对多种抗菌素耐药，目前也无特效药物。但有些抗菌素如替加环素、粘菌素，万古霉素可能有效。此外，几种抗菌素联合应用亦可能有效。由于这种细菌的产生和耐药基因突变与滥用抗菌素密切有关，因此合理使用抗菌素可能是更重要的,2019/5/14,GONGLU,65,KPC酶 （Klebsiella produce carbapenem）,属于A类酶，可水解碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南等抗生素。能够被克拉维酸抑制。 1996年首先报道,在美国北卡罗来纳的肺炎克雷伯菌中发现KPC-1酶。 1998-1999年在美国马里兰的肺炎克雷伯菌中发现KPC-2酶。此后KPC-2酶在世界各国的相继发现，涉及肠沙门菌、产酸克雷伯菌、阴沟、产气及其他等不同的肠杆菌科细菌。 2004年在中国浙江分离到产KPC-2酶的肺炎克雷伯菌。 2000-2001年在美国纽约的肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌中发现KPC-3酶。 2004年在苏格兰发现产KPC-4的肠杆菌属。,2019/5/14,GONGLU,66,降阶梯治疗 早期恰当的治疗、短程治疗 联合治疗 优化药动学/药效学原则 去除定植,抗菌药物优化治疗策略, 高于MIC的时间 随细菌耐药性的变化而变化,血清游离抗生素 的浓度,高于MIC 的时间,高于MIC 的时间,时间,时间,血清游离抗生素 的浓度,MIC,MIC,2019/5/14,GONGLU,68,选择药物的艺术,平衡,证据证实的问题： 不适当治疗导致 病死率增加,理论上的困难抉择： 有关广谱抗生素治疗 对耐药性影响的顾虑,Evans RS et al. N Engl J Med 1998;338:23