ckd-mbd的新认知与新进展ppt课件

CKD-MBD新认知，新思考 阿法骨化醇是治疗CKD-MBD的合理选择,主要内容,CKD-MBD的新认知与新进展,临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比,阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势,主要内容,CKD-MBD的新认知与新进展,临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比,阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势,慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD),CKD-MBD是指由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。,Moe SM, et al. Advances in Chronic Kidney Dis. 2007,骨组织学异常 矿化 转换 容量 骨密度减低,升高 FGF-23 PTH 血磷 降低 活性维生素D 血钙,冠状动脉钙化 主动脉钙化 异常钙质沉积,CKD-MBD主要临床表现,矿物质代谢紊乱,骨：骨质疏松和/或高转化性、低转化性、混合性骨病 钙化：血管钙化、心脏瓣膜钙化、软组织钙化,钙磷代谢失衡 维生素D代谢异常 SHPT FGF23,PTH：增加钙重吸收、减少磷重吸收，并增加活性维生素D的合成 1,25维生素D：增加肠道钙磷吸收 FGF-23：减少磷重吸收并同时抑制活性维生素D的合成,图. 钙磷内稳态,National Kidney Foundation-Parathyroid Hormone and Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease,CKD-MBD中PTH升高机制,继发性甲旁亢（SHPT）是CKD-MBD常见且严重的并发症 低Ca高P及1,25-(OH)2-D3缺乏 VDR及钙敏感受体下调 FGF-23升高,图. 不同PTH调节因子相互作用示意图,Cunningham J, et al. Clin J Am Nephrol. 2011; 6: 913-921.,一、活性维生素D不足导致低钙与高PTH,Bro S, et al. Am J Kidney Dis. 1997; 30: 606-612. Holick MF. In; Avioli L, Krane S, eds. Metabolic Bone Disease and Clinically Related Disorders. 3rd ed. San Diego, Calif: Academic Press; 1998: 123-164.,处方习惯及认知-肾内科（CKD-MBD）,当CKD患者iPTH升高时及低血钙时，医师均会选择活性维生素治疗SHPT，但因高钙血症、高磷血症不能控制及经济问题等原因影响活性维生素的使用 意识到活性D在CKD早期干预的价值，但目前早期诊断、治疗不足,改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析. 2012;35(9):734-739.,高钙高磷制约活性维生素D的疗效,二、维生素D及VDR在CKD-MBD中的重要作用,VDRs在参与钙代谢的器官中广泛分布， VDRs增加钙磷吸收 维D在肾外组织（皮肤、肠等）也有自分泌和旁分泌作用，在1-羟化酶活化（需要局部产生D-激素）或存在VDR的部位也具有上述作用 肾可以控制钙磷重吸收、通过PTH和FGF-23/Klotho复合物合成D-激素 维生素D在骨中参与骨转换和骨矿化；在甲状旁腺抑制PTH合成和分泌,Bover J, et al. Nefrologia. 2015;35(1):28-41.,所有生物作用均通过维生素D及类似物结合VDR来实现,CKD-MBD患者VDR及钙敏感受体下调,Tominaga Y. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996; 5:336-341.,VDR：维生素D受体 VDRA：维生素D受体激活剂,甲状旁腺变化,FGF-23随CKD进展而升高,Wolf M. Kidney Int. 2012;82(7):737-47.,FGF-23可能是已知最早的肾功能减退指标之一，是CKD-MBD研究中的重要里程碑。 FGF-23升高是CKD进展的强有力预测指标，并与死亡率升高密切相关。 FGF-23在CKD-MBD中还有许多未解之谜。,FGF-23潜在临床意义： 目前血磷酸盐作为CKD-MBD的一个监测指标存在局限性。 CKD早期，膦酸盐正常，但FGF-23已明显升高。对这部分患者有助于更合理的管理磷酸盐摄入问题。,FGF-23对维生素D和磷代谢的作用,Exp Cell Res. 2012 May 15; 318(9): 10401048.,FGF23受1,25(OH)2D调节，从而在FGF23和1,25(OH)2D之间形成一个内分泌环路,FGF23对广泛的生物学功能有多种直接和间接的影响，而且参与了包括1,25(OH)2D，Klotho和PTH在内的复杂的内分泌网。,FGF23在骨肾轴参与 调节1,25(OH)2D产生 和肾磷酸盐处理,FGF23调节FGF23跨膜共受体Klotho的基因表达,PTH受维生素D状况影响刺激FGF23， FGF23也可以抑制PTH，多数情况下过量的FGF23可提高PTH水平,骨FGF23的表达也受局部内源的骨源性因素调控，由此将FGF23与骨矿化、骨代谢联系起来，参与调节骨肾磷酸盐处理能力,D激素通过VDR上调FGF23表达,1.Masuyama R, et al. J Clin Invest. 2006;116(12):3150-9. 2. Liu S, et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17(5):1305-15.,*P 0.05 Cre：CreVDRfl/fl Cre+：Cre+VDRfl/fl,1,25(OH)2D3治疗后FGF23水平1,FGF23水平随着D激素的增加而升高2,1,D激素升高FGF-23,Liu ES, et al. J Bone Miner Res. 2016. doi: 10.1002/jbmr.2783. Epub ahead of print,图.1,25D和FGF23Ab治疗增加FGF23的mRNA水平,*=p 0.05 vs WT # =p 0.05 vs Hyp Con a =p 0.05 vs Daily 1,25D,FGF23升高为评估D激素是否有效的预测指标,图. 健康人、各期CKD（橘）和低磷血症（蓝）患者的FGF23水平,1. Wolf M. Kidney Int. 2012;82(7):737-47. 2. Hansen D, et al. Kidney Int. 2011; 80(8):841-50.,CKD早期FGF-23显著增加，在GFG-23及PTH作用下，血磷维持正常。 FGF-23抑制甲状旁腺细胞增殖和PTH分泌，同时增加正常甲状旁腺钙敏感受体和VDR的表达2。 ESRD患者的高磷血症、高PTH及活性维生素D都可刺激FGF-23分泌，可比正常人高1000倍。,FGF-23在CKD-MBD患者中的病理生理,CKD-MBD发病机制,Williams, ME. Semin Nephrol. 2009;29:97-104.,CKD-MBD对维生素D、甲状旁腺和矿物质代谢的影响,活性维生素D治疗CKD-MBD的作用机理,Hansen D, et al. Kidney Int. 2011; 80(8):841-50.,主要内容,CKD-MBD的新认知与新进展,临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比,阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势,国内外指南推荐活性维生素D治疗CKD-MBD,四大指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范， 并就如何使用活性维生素D及其类似物、控制异常代谢指标水平提出了建议。,K/DOQI. Am J Kidney Dis 2003;42(4 suppl 3):51-201. 2.活性维生素D的合理应用专家协作组. 中华肾脏病杂志 2005;11:698-699. 3. JSDT. Ther Apher Dial 2008;12(6):514-525. 4. KDIGO CKD-MBD work group. Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130. 5. JSDT.Ther Apher Dial 2013;17(3):247288.,K/DOQI | 美国 1,JSDT | 日本 3,KDIGO | 国际性 4,JSDT | 日本 5 CKD-MBD诊治指导| 中国,活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国 2,改善全球肾脏病预后组织,日本透析治疗协会,日本透析治疗协会,美国肾脏病基金会,对CKD-MBD的治疗需要：早监测、早治疗、小剂量、长期平稳达标,中国 活性维生素D的合理应用 专家协作组,CKD5D 期患者，建议降低升高的血磷水平，将血磷维持在1.131.78 mmol/L CKD35D期患者，建议血清校正钙维持在2.12.5 mmol/L CKD 5D 期患者， 建议 CKD 5D 期透析患者的 iPTH水平应维持于正常值上限的 2 9 倍。,2013年的中国的CKD-MBD诊治指导,降低高血磷，维持正常血钙,中华医学会肾脏病学分会慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.肾脏病与透析肾移植杂志 2013;22(6):554-559.,2013年的中国的CKD-MBD诊治指导,合理监测CKD生化指标,CKD 5及5D 期患者，建议每隔13 个月检测血清钙、磷水平；每隔36 个月检测iPTH水平。 CKD 5D 期患者，如果 iPTH 水平升高超过目标值，建议使用活性维生素 D 及其类似物治疗。如果iPTH 在目标范围内快速增加或者降低，应开始或调整活性维生素 D 治疗，以避免 iPTH 超出目标范围。 CKD 5D 期患者，在目标值范围内 iPTH 有明显上升趋势者，建议开始使用小剂量活性维生素 D 及其类似物，如果 iPTH 超过目标值上限，建议可间断使用较大剂量的活性维生素 D 及其类似物治疗。 如果 iPTH 水平低于正常上限的 2 倍，或出现高钙、高磷血症时，建议减量或停用活性维生素 D及其类似物。 拟钙剂的使用 在使用传统治疗方法( 纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性维生素 D 及其类似物治疗) 无法将 iPTH 控制在目标范围时，建议 CKD5D 期患者可选择性使用拟钙剂。,中华医学会肾脏病学分会慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.肾脏病与透析肾移植杂志 2013;22(6):554-559.,阿法骨化醇与骨化三醇同时起效,阿法骨化醇1,25(OH)D3的AUC和Cmax较骨化三醇低1,阿法骨化醇在25位羟化之前已开始起效,阿法骨化醇与骨化三醇抑制PTH同时起效1,2,Brandi L. Dan Med Bull. 2008 Nov;55(4):186-210. 2. Brandi L, et al. Nephrol Dial Transplant (2002) 17: 829842. 3. Hansen D. Dan Med J. 2012 Feb;59(2):B4400.,Hansen D根据这两篇文章的结果推论得出：阿法骨化醇在25位羟化之前已开始起效3,动物研究表明阿法骨化醇 直接作用于甲状旁腺，抑制PTH,酮康唑通过1(OH)D2抑制PTH效果,研究1（左图）在加入了1(OH)D2（或介质）酮康唑的牛甲状旁腺细胞中检测了PTH的mRNA水平。1(OH)D2单药减少了50%PTH mRNA水平，提示其直接作用于甲状旁腺。研究1 （右图）评估维生素D类似物对PTH的体外抑制效应。三组PTH分泌均减少，提示维生素D类似物直接作用于甲状旁腺。 Hansen D认为阿法骨化醇和度骨化醇（1羟维生素D2）对甲状旁腺细胞产生的PTH有直接抑制作用，而且在对度骨化醇的研究中发现其有阻断局部25-羟基化的作用。而这一25-羟基化作用在阿法骨化醇中也可能发生2。,1. Brown AJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21(3): 644-50. 2. Hansen D. Dan Med J. 2012 Feb;59(2):B4400.,牛甲状旁腺稳态分泌的PTH中维生素D类似物的效应,介质 酮康唑 1a(OH)D2 酮康唑+1a(OH)D2,维生素D类似物浓度（-log M）,*与对照相比，P0.05,对照,CKD患者甲状旁腺细胞中存在 25- hydroxylase表达,J Clin Endocrinol Metab, December 2002, 87(12):58265829.,甲状旁腺细胞上25- hydroxylase表达,阿法骨化醇对循环血iPTH有独立抑制作用,1(OH)D3不需要通过血浆Ca2+的变化来调节iPTH 1(OH)D3对循环血iPTH有独立抑制作用,1(OH)D3治疗期间iPTH下降与血Ca2+不相关,r=0.41,P0.05,1(OH)D3治疗期间iPTH下降与COOH-iPTH相关,r=0.85,P0.001,多因素回归分析：仅1(OH)D3和血Ca2显著降低循环血iPTH,Brandi L, et al. Nephron. 1989;53(3):194-200.,阿法骨化醇与骨化三醇 降低PTH疗效相当,Kiattisunthorn K, et al. Nephrology 2011;16:277284.,一项随机、对照研究，120例血液透析SHPT患者随机分为两组，分别采用阿法骨化醇（n=60， 6.9 g/w）和骨化三醇（n=60， 4.9 g/w）冲击疗法治疗24周，结果显示：两组的PTH变化、血浆白蛋白结合钙和磷的变化均无统计学差异。,阿法骨化醇与骨化三醇冲击治疗降低PTH水平比较,（周）,临床诊疗指南 肾脏病学分册中华医学会. 人民卫生出版社 2009;243.,指南活性维生素D及其类似物 高血钙风险的评估,指南对认为1,25(OH)2D3高钙血症风险较高,血钙浓度变化与维生素D种类有相关性（r=-0.363，P=0.030）,研究证实阿法骨化醇较骨化三醇 更少发生高钙血症,李雁,等.山东医药.2012;52(24) : 80-82.,阿法骨化醇较骨化三醇发生维生素D相关性高钙血症比较,5.9,10.7,P=0.03,治疗期间如发生高钙血症(血钙2.6mmol/L)，立即停药，待恢复正常减半量，并退出观察,阿法骨化醇较骨化三醇 形成的D激素水平更持续、稳定,Ogata E, Bone and Mineral 1990;9:229-232.,骨化三醇本身就是D激素，D激素直接进入血循环，体内D激素水平呈脉冲式 阿法骨化醇服用后经生理作用转化为D激素，体内D激素更持续、稳定,1. Elizabeth S, et al. N Engl J Med 2004,35:767-776 . 2. Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinal Metab 2001;86:3618-28. 3. Gorai I, et al. J Bone Miner Metab 2010;28(2):76-84 . 4. Ringe JD, et al. Rheu matol Int 2007;27(5):425-34 .,阿法骨化醇较骨化三醇更少发生高尿钙,0.5 g/d Elizabeth S, et al. 20041,0.5 g/d Gallagher JC, et al. 20012,1 g/d Gorai I, et al. 20103,1 g+500mg钙/d Ringe JD, et al. 20074,N=74,N=144,N=44,N=30,阿法骨化醇的药物学优势,阿法骨化醇与帕立骨化醇 控制iPTH同等疗效,一项纳入86例慢性血液透析患者的多中心、随机、交叉临床研究显示：在治疗期1的最后四周、 PTH300pg/ml、治疗成功（治疗成功标准：PTH300pg/ml升用磷酸盐1.8mmol/L和离子钙1.30mmol/L）三个时刻，阿法骨化醇和帕立骨化醇两组间差异均无统计学意义（P=0.180，P=0.188、P=0.301）。,Hansen D, et al. Kidney Int. 2011; 80(8):841-50.,阿法骨化醇与帕立骨化醇降低iPTH疗效相当,阿法骨化醇与帕立骨化醇 对FGF23水平的影响类似,Hansen D, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(6):2263-9.,阿法骨化醇与帕立骨化醇治疗组间FGF23升高水平相当,阿法骨化醇与帕立骨化醇 对钙磷水平影响无差异,Hansen D, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(6):2263-9.,治疗期1,治疗期2,*两组配对t检验 P0.05,#阿法骨化醇-帕立骨化醇组配对t检验 P0.05,阿法骨化醇与帕立骨化醇治疗期间对患者钙磷水平影响无差异,治疗期1,治疗期2,钙,磷,阿法骨化醇与帕立骨化醇 对碱性磷酸酶影响无差异,Hansen D, et al. Kidney Int. 2011; 80(8):841-50.,阿法骨化醇与帕立骨化醇治疗期间对碱性磷酸酶影响无差异,-5.8,-5.7,主要内容,CKD-MBD的新认知与新进展,临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比,阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势,阿法骨化醇小剂量持续疗法 可使患者iPTH长期达标,Adachi M, et al. Clin Nephrol 2011;76(4):266-72.,一项研究显示：活性维生素D静脉使用后iPTH达标（iPTH150pg/ml）的SHPT患者，使用阿法骨化醇维持治疗（A组：1.0g/d，B组：0.25g/d）。每个月检测血清iPTH，钙和磷，共6个月。结果显示：应用阿法骨化醇1.0g/d，iPTH达标患者占83.3，高于0.25g/d的36.4（P0.05）。没有受试者因高钙血症或高磷血症退出。,P=0.036,阿法骨化醇小剂量持续疗法 有益于患者骨量的保存,Rix M,et al.Nephrol Dial Transplant 2004;19:870-876.,一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的研究显示，应用阿法骨化醇（0.254g/d-0.754g/d）治疗透析前的CRF患者18个月，有利于患者骨量的保存，且安全性好。,阿法骨化醇组,安慰剂组,*两组间比较，P0.05; 与基线比较， P0.05,月,月,月,月,脊柱BMD改变%,股骨BMD改变%,前臂BMD改变%,全身BMD改变%,阿法骨化醇小剂量持续疗法 可显著改善患者蛋白尿,Jrgensen HS, et al. BMC Nephrol 2012;13:102-109.,146例有蛋白尿的CKD患者，59例使用阿法骨化醇治疗，观察期间，CKD4-5期患者24h蛋白尿下降8%-12%，其中没有使用或使用恒定剂量RAAS抑制剂患者的蛋白尿下降16%。,阿法骨化醇小剂量持续疗法 可预防患者急性呼吸道感染发生,一项纳入508例血液透析患者，观察5年的研究显