细胞损伤、坏死、凋亡与修复（病理学课件）

概念：当细胞因受严重损伤而累及细胞核时，呈现代谢停止、结构破坏和功能丧失等不可逆性变化，即细胞死亡(cell death) 分类：坏死（necrosis) 凋亡（apoptosis),(二)、不可逆性损伤,坏死 概念：是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织细胞的死亡称为坏死。 坏死细胞质膜崩解、结构自溶、急性炎症反应 渐进性坏死： 多数情况下坏死是由可逆性损伤发展而来，在坏死未发生前病因去除是可复性的,坏死后则为不可复的。,坏死的形态学改变因损伤因子的不同，强、弱 不同等，而表现不同：强烈的损伤因素坏死迅速发生可无形态学改变。 例如：甲醛 细胞坏死 损伤因子的性质不同，引起的细胞死亡途经不同： X线 DNA螺旋断裂 核信息中心损害； 氧化物、c cl4 核蛋白体蛋白合成及翻译过程受 阻断； 缺血、缺氧 阻断线粒体呼吸链；,1、坏死的基本病变 坏死的病变是渐进性发展而来，早期无明显的形态学改变，继而后期出现电镜下可认定的细胞死亡的形态学改变；光镜下当细胞死亡若干小时（4-12小时）后，自溶性改变明显时才能辨别。,细胞核的改变：是细胞坏死的主要形态学标志。 核浓缩（pyknosis）：核脱水，核体积缩小， 染色质浓 缩，染色变深（深蓝染）。DNA转录停止。 核碎裂（karyorrhexis）：核染色质崩解为小碎片，核 膜破裂，染色质碎片分散在的细胞浆中。 核溶解（ karyolysis）：由非特异性DNA酶和蛋白酶激活分解核DNA和核蛋白所致，DNA失去碱性染料的亲和力色变淡，只能看到核的轮廓，继而染色质中残余蛋白质被溶蛋白酶溶解死亡细胞核在1-2天内将会完全消失。,细胞浆的改变： 胞浆红染（嗜酸性）崩解 红染颗粒状。 原因：胞浆内嗜硷性物质核蛋白体减少或丧失，胞质变性 蛋白质增多、糖元颗粒减少，胞浆 与硷性染料苏木素结合 减少与酸性染料伊红结合力增高。 嗜酸性坏死（固缩坏死）：单个实质细胞坏死核消失； 胞浆水分逐渐丧失，胞体固缩呈强酸性染色 嗜酸性小体。 溶解性坏死：实质细胞坏死后，整个细胞迅速溶解吸收消失 细胞不可逆损伤主要超微结构变化：线粒体空泡形成、线粒体 、基质无定形钙致密物堆积、溶酶体酶释放酸性水解酶降解细 胞成分等。,间质的改变： 实质细胞坏死一段时间内，间质常无改变。 间质基质崩解，胶原纤维肿胀崩解断裂或液化。 最后坏死区表现为坏死的细胞和崩解的间质融合成 一片模糊的颗粒壮、无结构的红染物质。 上述形成学改变要在组织细胞死亡相当时间（2-10 小时）才出现，坏死早期，用肉眼乃至在电镜下也 不能确定组织、细胞坏死是与否，将这种失去生活 能力（坏死）的组织称为失活组织。是不可复的易 于细菌寄生感染，应切除。,坏死细胞膜通透性增强，胞浆中的一些酶可释放至血液中， 临床上可作为某些部位细胞坏死性疾病的诊断参考指标。 心肌梗死：血-肌酸激酶 乳酸脱氢酶 谷草转氨酶 肝细胞坏死：血-谷草转氨酶 谷丙转氨酶 胰腺坏死：血、尿-淀粉酶 细胞内和血浆中酶活性的变化在坏死初期即可检出，早于超 微结构的变化，因此有助于细胞损伤的早期变化。,（1）凝固性坏死（coagulation necrosis） 概念：指坏死组织由于失水变干，蛋白质变性凝固且溶酶体酶水解作用较弱时，而变成灰白或灰黄色比较坚实的凝固体。特点坏死组织水分减少，组织结构轮廓依然较长时间地保存。 机理：不甚清楚、认为可能是溶酶体酶未起重要作用，也可能是溶酶体较少或溶酶体受损有关。,2、坏死的类型：根据形态学变化分为四种类型,形态变化（病理变化）： 肉眼：开始阶段，坏死区肿胀（周围组织液进入）透明度 降低，组织纹理模糊。而后失水，呈固体状，灰白或土黄 色如煮熟一样（68小时可查见）。与健康组之间界限多 较明显。 镜检：细胞结构消失，呈红染颗状，但组织结构轮廓存在。 如肾梗死。可能是持续性酸中毒时坏死细胞的结构蛋白和 酶蛋白变性，减缓了蛋白质的分解过程。 好发器官：心、肝、肾、脾等,凝固性坏死的特殊类型： 干酪样坏死（caseous necrosis）原因：主要见于结核菌引起的坏死结核病特征性病变 病理变化： 肉眼：坏死组织含较多脂质（来自崩解的粒细胞和结核菌）故呈黄色或白+微黄；腊质可阻抑溶解体酶的溶蛋白作用，使坏死组织呈固体状，如奶酪，故称为干酪样坏死。 镜下：坏死组织彻底崩解，组织结构消失，坏死物为无定形的颗粒状物质。是坏死更为彻底的凝固性坏死,（2）、液化性坏死 （liquefactive necrosis） 概念：是指组织坏死后迅速发生崩解、液化，呈液体状。 （酶性分解） 原因： 坏死常发生于含可凝固的蛋白少。 坏死细胞自身及浸润的白细胞等释放大量水解酶。 组织富含水分和磷脂或含蛋白酶较多的组织（胰）。 病理变化：最常发生的部位-脑和脊髓 坏死组织分解液化而呈液态，并可形成坏死腔（软化）。 化脓、脂肪坏死、和细胞水肿发展而来的溶解性坏死 （lytic necrosis)都属于液化性坏死,脂肪坏死：一种特殊的液化性坏死。 酶解性脂肪坏死：如胰腺炎时，胰酶外逸并被激活消化 自身和胰周围脂肪组织。 肉眼：分解的脂肪酸+钙钙皂：呈不透明的灰白斑点或斑块状 镜检：脂肪细胞仅留下模糊混浊的轮廓。 外伤性脂肪坏死：如乳腺外伤脂肪细胞破裂 脂肪外逸 肿块（异物性炎症反应） 镜检：大量泡沫细胞，多核异物巨细胞。 肉眼：灰白色斑点或斑块钙皂 （钙皂形成：脂肪酸+营养不良性钙化）,(3）、纤维素样坏死（fibrinoid necrosis) 又称纤维素样变性（fibrinoid degeneration） a、部位：结缔组织及小血管壁 b、形态变化：病变处组织结构逐渐消失，变为一 堆境界不甚 清晰的细丝状、颗粒状、小条或小块状无结构物质，呈强嗜酸 性红染，状似纤维素（纤维蛋白），有时呈纤维素染色。,c、机理：此变性多发生于急性风湿病及结节性多动脉炎、 新月体性肾小球肾炎，以及急进型高血压、胃溃疡等变 态反应性炎，认为是变态反应所致的间质受损： 早期：PAS阳性粘多糖，形成纤维素样物质。 *因为局部免疫球旦白，抗原、抗体及补体而形成的免疫 复合物增多，间质受损、胶原纤维崩解所致。 小血管通透性升高，血中纤维蛋白原渗出纤维蛋白有关。,（4）坏疽 （gangrene） 概念：是指较大范围的组织坏死，继发腐败菌感染 称为坏疽（是坏死组织的继发性改变）。 分类：干性、湿性和气性坏疽三类 坏死区呈黑色，污绿色，等特殊形态改变。 机理：H2S血红蛋白分解出的铁(Fe2+)硫化铁,a 、 干性坏疽(dry gangrene)： 部位及原因：多见于四肢；常由动脉粥样硬化， 血栓闭塞性脉管炎和冻伤引起；动脉受 阻组织缺血坏死，而静脉血回流通畅 坏死区水分少及水分蒸发。 病变：表现为干固皱缩，呈黑褐色，较干燥， 与正常组织分界清。 病变区不易菌的入侵及生长，故感染的 中毒症状较轻，病变进展较慢。,b 、湿性坏疽(moist gangrene)： 部位：多见于与外界相通的内脏（子宫、肺等）；也可发生于四肢。 原因、机理：常是由于动脉阻塞及静脉血回流受阻或伴组织淤血水肿（含血量多）坏死区水分多适易菌的生长繁殖感染严重。 病变：较重，局部肿胀，呈兰绿色或污黑色，坏死区与正常组织界不清。 细菌分解蛋白质吲哚、粪臭素恶臭味。 细菌毒素吸收入血全身中毒症状重 常见湿性坏疽：坏疽性阑尾炎，肠坏疽，肺坏疽等。,c 、气性坏疽(gas gangerene)： 是湿性坏疽的一种特殊类型。 原因：常是深达肌肉的开放性损伤合并产气荚膜杆菌所致。 病变：组织坏死+大量气体 呈蜂窝状，按之有捻发音。 气性坏疽发展迅速，毒素吸收多，后果严重，需紧急处理。 在坏死类型上：干性坏疽多为凝固性坏死，而湿性坏疽则可为凝固性坏死和液化性坏死的混合物。,3、坏死的结局 （1）坏死局部急性炎症反应 （2）溶解吸收： 坏死细胞自身及周围中性粒细胞释放溶蛋白酶 坏死组织液化 血管、淋巴管 吸收 不能吸收的碎片吞噬细胞吞噬消化 组织缺损由实质细胞再生或肉芽组织修复 或形成囊腔。,（3)、分离排出： 皮肤、粘膜浅表坏死糜烂（不超过上皮基底膜） （erosion) 较深坏死溃疡 （超过上皮基底膜） (ulcer) 自然管道与外界相通器官（肺、肾等）空洞 (cavity) 开口于表面的深在性盲管窦道（一个开口） (sinus) 两端开口的通道样坏死缺损瘘管（两个开口） (fistula),4) 机化与包裹： 机化是指由新生的肉芽组织长入并取代坏死组织、 血栓、脓液、异物等的过程称机化（ organization ） 瘢痕组织。 包裹是指坏死较大不能完全长入和吸收，周围增生 的肉芽组织将其包裹（encapisulation） 。 5）钙化：坏死物质有时有钙盐沉积营养不良性钙化。,4、坏死的后果：对机体的影响与下列因素有关 （1）坏死细胞的生理重要性：心、脑坏死的后果严重 （2）坏死细胞的数目：广泛肝细胞坏死死亡 （3）坏死细胞周围同类细胞的再生情况： （4）坏死器官的储备代偿能力：,2、凋亡（凋落 apoptosis） 是指活体内单个细胞坏死或小团细胞坏死，不见整个实质区内细胞同时坏死，与树叶枯萎凋谢过程相似。死亡细胞的质膜（细胞膜和细胞器膜）不破裂，不引发死亡细胞的自溶，也不引起急性炎症反应。 凋亡的发生与基因调节有关，又称之为程序性细胞死亡 （programmed cell death,PCD),机理：是由细胞的遗传素质所决定。 损伤刺激改变遗传信息转录或翻译死亡蛋白激活核酸内切酶 核 染色质凝集核固缩 坏死。 固缩坏死可见与生理性和病理性过程中,病理改变： 电镜下:细胞皱缩，质膜完整，胞浆致密，细胞器密集； 核染色质致密，沿皱缩的核膜下凝聚，进而核裂解；细 胞连接松解，微绒毛及细胞突起消失；细胞表面有多发 性芽突脱落 凋亡小体。 光镜下：凋亡呈圆形或卵圆形，大小不等，胞浆浓缩， 强嗜酸性（红染），可有可无固缩深染的核碎片。称为 嗜酸性小体。 如：病毒性肝炎时的嗜酸性小体。,第五节 细胞损伤的原因和机制 原因： 1、缺氧：全身性缺氧、局部性缺氧 2、物理因子：X线、高温、低温、电流 3、化学因子： 4、生物因子：细菌、病毒、真菌、寄生虫等。 5、免疫反应： 机理：各种因素影响了细胞基本生命活动和功 能有关的细胞内的功能中心及有关的细胞器。,第二章 损伤的修复 （ repair） 1、概念：损伤造成机体部分细胞和组织丧失后， 机体对所形成缺损进行修补恢复的过程，称为 修复（repair）。修复后可完全或部分恢复原组 织的结构和功能。 2、修复的过程： 损伤 引发炎症通过炎症处理坏死组织局 部周围健康细胞（实质、间质）分裂增生及 再生完成修复,第一节 再生 （regeneration） 概述： 1、概念：组织和细胞丧失后形成的组织缺损、由损伤 局部周围的同种细胞增生来修复的过程。 2、再生的类型： 生理性再生： 病理性再生：是指病理状态下细胞、组织缺损后所发 生的再生，分为两种： 完全再生：修复后完全恢复了原组织的结构及功能 不完全再生：由纤维组织增生（肉芽组织）来代替， 又称纤维性修复。,一、组织的再生能力：按其强弱分为三类。 1、不稳定细胞：(labile cells )此类细胞总在不断地 增殖，以代替衰亡或破坏的细胞。 如：某些被覆上皮，淋巴造血细胞。 2、稳定细胞：(stable cells)这类细胞在生理情况下， 细胞增殖现象不明显，细胞的增殖周 期似乎处于静止期（G0），受到组织 损伤的刺激时，则进入DAN合成前期 （G1），表现出较强的再生能力。 如：腺或腺样器官的实质细胞：肝、 胰、腺，内分泌腺，汗腺。,3、永久性细胞：（permanent cells） 这类细胞出生 后都不能分裂增生，一旦受损则成为永久性 缺失。 神经细胞（神经原）骨骼肌细胞及心肌细胞 神经细胞轴索（神经纤维）在神经细胞未受 损的情况下，有很强再生力。 横纹肌心肌有微弱再生力，无意义。,二、各种组织的再生过程： （六）神经组织的再生（神经纤维的再生） 脑、脊神经细胞破坏后不能再生 神经（神经纤维）破坏后在神经细胞存活时 完全再生。 过程：神经纤维断离（超过2.5cm，需吻合）远 、 进端部分髓鞘、轴突崩解 神经膜细胞增 生轴突生长轴突进入远端髓鞘轴突达末 梢（多余部分消失）创伤性神经瘤， （断端机隔远2.5cm以上）,三、细胞再生与分化的分子机制： 单个细胞增殖是受基因控制，就组织细胞损失、 再生修复而言，刺激增生与抑制增生两种机制 动态平衡，调控组织的再生。 （一）与再生有关的生长因子 1、血小板源性生长因子 PDGF 2、成纤维细胞生长因子 FGF 3、表皮生长因子 EGF 4、转化生长因子 TGF 5、血管内皮生长因子VEGF 6、细胞因子：也是生长因子，如白介素I（IL-1） 肿瘤坏死因子（TNF）,（二）抑素与接触抑制 1、能抑制细胞增殖的多肽称为抑素（chalon） 例如：已分化的表皮细胞能分泌表皮抑素，抑制 基底细胞增殖。 如：转化生长因子 TGF- 刺激间质增生， 但对上皮细胞来讲是抑素。 干扰素-，前列腺素E2、肝素抑制纤维母细胞、 平滑肌细胞增生 （细胞培养中）。 2、细胞与细胞之间的作用：生长接触性抑制 （肿瘤细胞丧失接触性抑制）。,（三）细胞外基质在细胞再生过程中的作用（ECM) ECM主要作用是把细胞连接在一起，支撑和维持组织 的生理结构和功能。其主要成分有： 1、胶原蛋白 2、蛋白多糖 3、粘连糖蛋白：层粘连蛋白 与纤维粘连蛋白,三、再生的调控： 单个细胞增殖是受基因控制，就组织细胞损失、 再生修复而言，刺激再生与抑制再生两种机制 动态平衡，调控组织的再生。 1、细胞与细胞之间的作用：生长接触性抑制 （肿瘤细胞丧失接触性抑制）。,2、细胞外基质对细胞增殖作用：正常细胞 只有粘着于适当的基质才能生长。基质 各种成分对细胞的作用不一样： 层粘连蛋白促进上皮细胞增殖，抑 制纤维母细胞增殖。 纤维粘连蛋白抑制上皮细胞增殖，促进 纤维母细胞增殖。 两者的相对比值对维持上皮细胞与间质 细胞之间的平衡有一定作用。,3、生长因子及生长抑素： 能刺激细胞增殖的多肽称为生长因子 （cell growth factors） 能抑制细胞增殖的多肽称为抑素（chalon） 生长因子有： a 表皮生长因子 EGF b血小板源性生长因子 PDGF c纤维母细胞生长因子 FGF d转化生长因子 TGF e细胞因子也是生长因子：如白介素I（IL-1） 肿瘤坏死因子（TNF）,生长抑素：了解甚少， 如转化生长因子 TGF- 刺激间质增生， 但对上皮细胞来讲是抑素 干扰素-，前列腺素E2、肝素抑制纤维母细 胞、平滑肌细胞增生,第二节 纤维性修复 纤维性修复是通过肉芽组织增生，溶解吸收 局部坏死组织及其它异物，填补组织缺损， 而后肉芽组织转化为胶原纤维为主的瘢痕组 织的过程。 一、肉芽组织 （granulation tissue） 1、概念：由旺盛增生的毛细血管及纤维结缔 组织（纤维母细胞 ）和各种炎细胞组成。 2、肉眼：为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形 似鲜嫩的肉芽，故称为肉芽组织。,3、肉芽组织的结构： 新生的毛细血管：生芽方式的形成创面 垂直生长小动脉为轴心袢状弯曲毛细血管网 新生的纤维母细胞（形成纤维结缔组织）及肌纤维 母细胞 各种炎细胞：巨噬细胞，中性白细胞、淋巴细胞等 基质：由渗水液及细胞（纤维母细胞）产生的基质,4、肉芽组织的作用及结局： 作用: 抗感染及保护创面 填补伤口及其它组织缺损 机化坏死组织、血凝块炎性渗出物及其他异物 结局:肉芽组织-疤痕组织,二、瘢痕组织：（scar tissue） 1、瘢痕组织的形成：是肉芽组织逐渐纤维化的过程。 网状纤维及胶原纤维越来越多网状纤维胶原化 胶原纤维变粗 纤维母细胞越来越少 纤维细胞炎细胞消失、毛细血管闭合、退化、消 失 。留少量小动脉、小静脉（肉芽组织）主要 由胶原纤维组织成血管稀少的瘢痕组织。 （肉眼：呈白色、质地坚韧、缺乏弹性）,2、瘢痕组织结局： 对机体有利方面: 填补并连接缺损, 使组织器官保持其完整性 抗拉力增强, 使组织器官保持其坚固性,对机体不利方面： 瘢痕组织收缩、玻璃样变（机理:水分减少、 肌纤维母细胞） 瘢痕组织收缩引起器官变形功能障碍。 如：肠狭窄 瘢痕疙瘩及瘢痕体质。 瘢痕中的胶原逐渐被分解吸收：改建 瘢痕变小、变软,第三节创伤愈合：wound heal