慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析.doc

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期1,2。 慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。 防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题3。 1 慢性HBV感染要不要药物治疗 国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到1103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且12 u/L的风险最高4。 现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效5 2.1 拉米夫定 最先上市的第二代核酸类似物，每日口服1片（100 mg），治疗1年可明显抑制HBV DNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，使药物失去疗效。停药可能导致肝失代偿，不得不换成阿德福韦或思替卡韦等。 2.2 阿德福韦 阿德福韦酯每天10 mg,治疗1年可使患者组织学改善，HBV DNA及ALT水平下降，HBeAg血清学转换率上升，病毒学、血清学及临床症状改善，连续使用3年时可使53%HBeAg消失，46%HBeAg血清学转换，48%HBV DNA低于检测水平，80% ALT正常。经45年治疗可见肝纤维化持续得到改善。与拉米夫定相比，治疗1年时未见对阿德福韦耐药，2年时耐药率为3%，3年11%，4年18%，5年29%。可见阿德福韦酯耐药发生率显然比拉米夫定低。当拉米夫定已经发生耐药时，阿德福韦仍然有效。因此，对临床上对拉米夫定已经耐药的患者，可继续使用阿德福韦。 2.3 思替卡韦 用0.5 mg思替卡韦，每日1次，口服，与拉米夫定每天100 mg，口服，相对照，48周的疗效显著，明显的组织学改善（72%42%）、HBV DNA下降（-6.9 log 10-5.4 log 10），低于300 copies/ml为（67%36%）和ALT复常者为68%60%。但治疗1年后HBeAg血清转换及HBeAg消失率二者相似。 2.4 干扰素 对ALT水平升高且HBV DNA低水平治疗效果较好，对ALT正常的HBV感染者效果不佳。因而国内慢性HBV携带者使用干扰素治疗无效。欧洲使用干扰素治疗慢性乙型肝炎1年时HBsAg消失率达到5%10%，5年时上升到11%25%，干扰素不良反应多，特别开始注射的前几次出现类流感症状，长期应用可出现白细胞减少等症状。现在长效干扰素聚乙二醇干扰素（Peg-IFN 2或Peg-IFN 2）已上市，可每周注射1次，比普通干扰素疗效较好，不良反应亦较少，但价格昂贵，仅少数人能承受。 一般认为抗病毒药物中干扰素不仅具有抗病毒作用，而且其与其他细胞因子一样具有免疫调节作用。如果ALT水平高，HBV DNA较低者，干扰素的优越性是肯定的。若慢乙肝患者ALT升高而HBV DNA载量较高者，则核酸类似物应首选。我们思考如何能发挥其优越性，降低其不良反应，是临床医师需要研究的。 2.5 联合治疗 拉米夫定联合干扰素治疗有更好的疗效，已经被一些学者所证实。我们也同样有这样的体会。可能为拉米夫定能够迅速降低HBV DNA降低HBV复制，从而减少了cccDNA库的量。这样就使得干扰素更容易发挥作用，提高了机体免疫调节功能，有助于病毒的清除。二者联合应用可以相得益彰，取得良好的疗效。所以临床表现在HBsAg及HBeAg血清学转换或阴转率较单用核酸类似物增多。这样对慢乙肝患者预后降低肝硬化及肝癌的发生率均有利。 3 讨论 根据以上的想法，我们也尝试拉米夫定与其他免疫调节药物联合是否可以取代拉米夫定与干扰素的联合。为此，我们初试了拉米夫定与切尔（银耳多糖）联合应用治疗慢性乙型肝炎。银耳多糖是已知的免疫调节药物，对机体巨噬细胞及T细胞功能有很好的增强作用。我们使用拉米夫定与切尔治疗58例慢乙肝9个月的结果显示比单用拉米夫定好，但例数有限，时间短，难以得出肯定的结论。我们将继续研究这一联合治疗的可行性。我们提出这一疗法的目的是提出一个不太昂贵的联合疗法，使更多的患者可以接受。【参考文献】 1 中华医学会肝病分会，中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志，2005，23：121-131.2 Lok AS,Heathcote EJ,Huofnagle JH.Management of hepatitis B.Gas Troenterology,2001,120,1828-1853.3 汪俊韬.防治