慢性胰腺炎的发病机理和疼痛机理.doc

慢性胰腺炎的发病机理和疼痛机理【关键词】 胰腺炎对于慢性胰腺炎是否是一种和急性胰腺炎截然不同的一种疾病这个问题现在还没有广泛的共识。许多专家认为慢性胰腺炎是在急性胰腺炎数次发作后产生的;其他专家则认为这种疾病是慢性胰腺炎始发，在病情长时间的发展过程中有急性胰腺炎的多次发作。解析考虑胰腺炎的不同方法的困难源于缺少引起急性胰腺炎和（或）慢性胰腺炎的确切根据。 如果慢性胰腺炎是与急性胰腺炎互不相干的一种疾病，这意味着它们各自有不同的发病机理;如果是另一种情况，即慢性胰腺炎是因急性胰腺炎的重复发作引起的，或者急性胰腺炎是在慢性胰腺炎病情发展后出现的，那么一种疾病的发病机理将包含在另一种疾病的发病机理之中。胰腺炎公认的一个特征是炎症，但是这一点却没有得到应有的关注。炎症的引起是对胰腺内部某种环境的反应，但这一过程也可以影响到胰腺的各个组成部分。有关的不同细胞以及它们产生的生物过程生成物（the biologically active products）能够对胰腺实质、细胞外基质、微脉管系统和神经产生复杂的影响。 虽然慢性胰腺炎和急性胰腺炎都有炎症过程，但是很明显急性胰腺炎中的炎症细胞主要是分叶核白细胞（polymorphonuclrear leukocytes），而慢性胰腺炎中主要是淋巴细胞。如果是急性胰腺炎发展成为慢性胰腺炎，那么炎症细胞从分叶核白细胞向淋巴细胞的转变将是这一过程的主要现象。向慢性胰腺炎的转变一方面呈现出对胰腺损伤的反应而引起的炎症方面的不同，另一方面也表现出免疫系统对于受损伤的胰腺组成部分的反应。 1 慢性腺胰炎是急性胰腺炎发作的结果 慢性胰腺炎继发于急性胰腺炎的观点很久以前就已经被表述的很清楚了。Comfort和他的合作者们通过对几例病例的研究得出结论，慢性复发性胰腺炎显现出是急性间质性胰腺炎或者急性出血坏死型胰腺炎重复发作的累积作用的结果，或者是这两种急性胰腺炎联合作用的结果。他们认为间质纤维化、伤残遗留坏死和萎缩是持续的慢性化转变，他们还认为胰腺结石、假性囊肿以及脓肿在这一过程中不太常见。 持有这种观点的其他研究慢性胰腺炎发病机理的研究小组进一步证实了此观点。急性胰腺炎转为慢性胰腺炎的发展过程被归纳为坏死纤维化顺序。这种观点断言随着急性胰腺炎的发作，胰腺内部和周围的组织包括脂肪和上皮细胞开始坏死，重症急性胰腺炎引起脂肪组织完全坏死和大出血，从而诱发纤维化。病情可能重复发作，导管继发性变形，胰腺分泌物的流动改变并引起蛋白质的改变和结石的生长。 大量证据表明，脂肪组织坏死是急性胰腺炎症状的一个重要组成部分。实验成果表明脂肪酶可能在脂肪组织坏死过程中起一定作用，这一过程开始于受损的腺泡细胞引起脂肪酶的释放，脂肪酶将脂肪细胞的甘油三酯分解为脂肪酸，脂肪酸反过来又引起脂肪细胞的坏死，释放更多的脂肪酸，释放出来的脂肪酸接着引起腺泡细胞的坏死。然而应该指出的是腺泡坏死没有脂肪细胞坏死的诱发也会发生。例如，坏死可能是因局部缺血引起的。 对于酒精性胰腺炎的临床和形态学的对比研究一直表明，随着时间的推移，坏死、假性囊肿（大多为坏死后类型）的数量和胰腺功能下降，纤维化加剧。在这项研究中，10位患者中的每一个人都有两项组织学评价，一项来自于活组织检查，另一项来自于尸体剖检，平均时间间隔8年。活组织检查中坏死是主要的，而在尸体剖检中纤维化和钙化是主要的，这使研究者们支持重症酒精性胰腺炎（severe alcoholic acute pancreatitis）转变为慢性胰腺炎的观点。2 慢性胰腺炎是一种独立的疾病 慢性胰腺炎是一种独立的疾病这一观点的支持者们认为慢性胰腺炎首先发生，在早期常常因为急性胰腺炎的多次发作而复杂化。他们提出的慢性胰腺炎始发的机理是分泌途径（secretory pathway）的阻塞，他们提出当胰腺液的组成发生变化，蛋白质栓塞在导管和腺泡中形成以及栓塞钙化形成胰腺结石（stones or calculi）时，慢性胰腺炎发病。分泌物流动受到抑制引起导管变形，胰腺实质消退并纤维化。急性腺胰炎被认为是可逆的（reversible），而慢性胰腺炎则是进行的（progressive）。 慢性胰腺炎和急性胰腺炎的特征可能在胰腺中同时存在，组织坏死和急性炎症可能在一个部位，而纤维化、实质消退和慢性炎症存在于另一个部位。慢性胰腺炎是一种独立的疾病这个观点的支持者们将这一现象解释为是慢性胰腺炎已经出现而急性胰腺炎的多次发作又将其加重的指征;坏死纤维化假说（the necrosis-fibrosis hypothesis）的支持者们将这一现象解释为是急性胰腺炎引发慢性胰腺炎的阶段，同时指出结石的出现往往是在该病较晚的时候发生而不是在早期。 慢性胰腺炎和急性胰腺炎之间的关系的共识须等到对酒精、胆石、饮食不足和遗传学倾向引起最初变化和胰腺炎赖以存在的环境得以维持的过程的准确认识。就慢性胰腺炎而言，环境导致疼痛并延续很长时间。3 疼痛机理 正常情况下，胰腺中的神经细胞兴奋是无症状的，就是说，他们的工作是不被感知的。当出现一种异常或非常强烈的刺激时，产生痛觉动作电位，疼痛可能是由于一种正常的无害刺激，或者是一种被加强的正常的疼痛反应。伴随因动作电位结束而引起的中枢神经系统的变化，痛感由于持续的疼痛而加剧。 疼痛可能是神经病症的（neuropathic）或者是伤害感受性（nociceptive）疼痛。神经病症疼痛因神经受直接伤害所致;伤害感受性疼痛不是神经损伤所致，痛觉感受器直接作用的产生是对组织损伤（通常有炎症）的反应。 胰腺中诱发伤害感受性疼痛的途径有多种，例如有害物质、神经变形（distortion of nerves）、缺氧症或者pH值超出正常范围。当升高的压力引起导管系统扩张超出正常范围时，神经变形发生。对胰腺导管中液体压力的测定揭示出慢性胰腺炎患者体内压力的升高，导管压力的升高通过组织间隙压力的升高反映出来，压力会阻塞血液流动，引起缺氧和pH值的改变。 慢性炎症细胞引起胰腺内神经的损伤，引起神经病症疼痛。淋巴细胞病灶（foci of lymphocytes）围绕在慢性胰腺炎患者胰腺的神经周围。这个研究组织的电子显微镜检查揭示出损伤的性质。胰腺神经主要是无髓鞘的。施万细胞（Schwann cells）中的轴子束（bundles of axons）周围环绕着一个保护层，即神经束膜，它由结合紧密的多层扁平细胞组成，在上皮细胞每一个表面都有结缔组织基础膜（basement membranes），于是在神经周围上皮细胞形成一个坚固的袖 状套，它提供了一个特殊的内部微环境（microenvironment），与细胞外空间的环境不同。当慢性炎症细胞侵袭神经时，上皮细胞遭破坏，特殊的微环境因之不复存在，炎症细胞侵入神经，轴子（axons）受到直接损害，神经对炎症细胞释放的受损组织衍生的或者通过血流带到该部位的有害物质变得更加敏感。 如果胰腺疼痛是由单一一种刺激通过一种神经而引起，又是通过一种中枢神经系统途径（central pathway）传导，并且不随时间而改变，疼痛的缓解将不会如此困难。然而疼痛不是一个单一从体表输入到皮质（cortex）疼痛中心的被动传递（a passive transfer）的结果，而是由决定疼痛性质和强度的因多种变化而引起的部分于体表、部分于中枢神经系统内部的积极过程作用的结果。神经系统表现出可塑性，在全身（systemic）、细胞和分子三个层次上表现出复杂的变化，变化有物理变化也有化学变化，形成新的结合（connections）。 内脏神经和迷走神经在胰腺中有神经末梢，脊神经和膈神经在贴近胰腺的部位有神经末梢，这些神经末梢都能够传递痛觉，虽然内脏神经是传递胰腺疼痛的最重要的神经。脊神经似乎能够感受到由已经延伸到胰腺正常范围之外的胰腺炎而引起的背部疼痛，疼痛被传入丘脑。 有人假设内脏疼痛通过脊髓丘脑束从腹部传到丘脑，然而最近的证据表明内脏疼痛通过背侧神经束传递，Nauta等证实对于下腹部和骨盆区持续疼痛的患者，通过中断脊髓的背侧神经束，他们的疼痛缓解。背侧神经机能障碍的老鼠的丘脑神经元对十二指肠扩张的反应能力降低。背侧神经机能障碍使丘脑中的电信号减弱，当对胰腺使用舒缓激肽（bradykinin）来使老鼠产生疼痛时老鼠行为反应能力下降，从这些观测得出来自胰腺的疼痛信息是通过背侧神经传递的根据。因此，中断背侧神经的传导途径将能够有效缓解胰腺疼痛似乎是可能的，就象为达到此目的而进行内脏切除手术一样。 胰腺疼痛由不同方式