慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中IL18水平.doc

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中IL18水平【摘要】 目的： 探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期患者治疗前后血清中IL18的变化及意义。方法: 采用双抗体夹心ELISA法，对45例COPD急性加重期患者治疗前后血清中IL18进行检测，选取15例正常人做为对照组。结果: COPD急性加重期患者治疗前血清中IL18水平明显高于治疗后及对照组，治疗后血清IL18水平仍高于对照组。结论: IL18参与了COPD的发生发展过程，持续升高的IL18可能是造成COPD患者气道炎症迁延不愈的重要原因。 【关键词】 肺疾病，慢性阻塞性； 白细胞介素18； 血清学Abstract Objective: To investigate the changes and significance of serum IL18 level in patients of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with acute exacerbation before and after the treatment. Methods: The serum IL18 levels of 45 COPD patients with acute exacerbation and 15 healthy people (control) were determined by using doubleantibody sandwich enzymelinked immunosorbent assay. Results: The serum IL18 levels of COPD group before the treatment were significantly higher than those after the treatment, and both were higher than those of control group. Conclusions: IL18 contributes to the development of COPD and its continuous high level may be one of the important factors resulting in chronic airway inflammation.Key words pulmonary disease, chronic obstructive; interleukin18; serology 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统的常见病和多发病，患者因肺功能进行性减退，严重影响劳动力和生活质量。气道炎症是慢性阻塞性肺疾病的主要特点，选取2008年3月2009年1月住院治疗的45例COPD急性加重期患者治疗前后的血清标本，采用双抗体夹心ELISA法检测血清IL18水平，探讨其在慢性肺疾病过程中的作用。1 对象与方法1.1 研究对象 住院的COPD急性加重期患者45例，同时选择健康体检者15例做为对照。COPD组45例，男27例，女18例；正常组15例，男9例，女6例。COPD诊断符合中华医学会呼吸病学分会2007年慢性阻塞性肺病诊治指南1，对照组无心、脑、肝、肾功能不全史，近2月无呼吸系统疾病史。COPD组参照相关方法进行临床评分（AECOPD评分）2，结合肺功能进行分组。轻度组：第1秒用力呼气容积（FEV1）用力肺活量（FVC）70，FEV1占预计值百分比（FEV1Pred）80，且AECOPD评分10分；中重度组：FEV1FVC70，FEV1Pred80，且AECOPD评分10分。各组受试者性别、年龄比较，差异无统计学意义，所有患者入院后及治疗第1014天症状缓解后进行血清检测，并同步行肺功能检查。1.2 方法1.2.1 血标本的留取COPD患者入院后第2天及治疗第1014天清晨空腹采肘静脉血5 ml于干燥无抗凝管内，立即用离心机以3 000 r/min离心15 min，提取血清于-70 冰箱保存待测。健康对照组取清晨静脉血5 ml按同样方法检测。1.2.2 IL18检测 采用双抗体夹心ELISA法检测血清中IL18，试剂盒由美国Biosouce提供，操作严格按照说明书进行。1.2.3 肺功能检测采用德国JAEGER公司生产的master screen IOS 仪器检测肺功能，吸入支气管扩张剂后测定肺功能。1.3 统计学处理 采用SPSS 11.5统计软件包进行分析，计量资料采用（xs）表示，多组间均数比较采用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验，相关分析采用直线相关分析。2 结果 测定结果表明，COPD各组治疗前血清中IL18明显高于正常对照组（P0.05），治疗后IL18水平下降，但仍高于正常对照组（P0.05）；其中，COPD中重度组治疗前后水平高于轻度组（P0.05），见表1。表1 各组治疗前后血清中IL18水平(略)注：(1)与正常对照组比较P0.05；与同组治疗前比较为，（2）轻度组P0.05，（3）中重度组P0.01；(4)与轻度组同时段比较P0.001。 COPD组治疗前后各项肺功能指标均明显低于正常对照组（P0.05），治疗后COPD组各项指标较治疗前改善，中重度组治疗后FEV1%Pred、 FEV1/FVC%、Pred指标改善显著（表2）。将治疗缓解后血清中IL18与FEV1/FVC%进行相关性分析，结果显示呈负相关，r=-0.495，P=0.004。表2 各组肺功能测定结果(略)注：（1）与同组治疗前比较，P0.05；（2）与轻度组治疗前比较，P0.05；（3）与轻度组治疗后比较，P0.05；（4）与COPD组比较，P0.05。3 讨论 COPD是一种以不完全可逆、呈进行性发展的气流阻塞为特征的慢性肺部炎症性疾病，肺部炎症细胞浸润导致气道壁的损伤和修复反复发生，气道壁的结构重塑最终引起了气流的不可逆阻塞。近年来的研究认为，COPD患者存在多种细胞因子的变化。IL18是Okamura等3从动物肝脏组织提取液中分离出的一种前炎症因子，它除具有强大的诱生干扰素（IFN）能力外，尚可诱导炎症早期细胞因子的产生，从而参与炎症反应。本研究结果显示COPD患者急性加重期治疗前血清中IL18水平明显高于正常对照组（P<0.05），与Petersen等4研究结果相似，且中重度组的IL18水平高于轻度组（P<0.05），提示IL18与COPD的发病关系密切，其升高的程度与COPD的疾病严重程度相关。COPD组治疗缓解后，IL18在血清中水平仍然高于健康对照组，提示COPD患者病程中始终存在气道炎症反应，IL18不但在急性加重期起重要作用，在治疗缓解后的慢性病程中仍起到不可忽视的作用，是导致气道炎症迁延不愈的重要原因。COPD患者治疗缓解后血清IL18水平与肺功能测试指标FEV1/FVC%呈负相关，进一步说明了IL18的负面影响。IL18作为近年来发现的一种由单核巨噬细胞分泌的前炎症细胞因子在COPD发病过程中的作用越来越受到人们的关注，研究认为，IL18能诱导产生炎症早期细胞因子，如TNF、IL1等，它们则进一步产生下游的炎症因子如IL8、巨噬细胞炎症蛋白1(MIP1)和单核细胞趋化因子1(MCP1)等，而IFN不但介导 T细胞的许多生物活性,且作为免疫刺激物反馈作用于单核-巨噬细胞，诱导其进一步活化，产生IL1、IL6、IL8 、TNF等，引起急性期蛋白增加，诱导炎症反应。IL18借助其阶梯状网络，不断放大其效应，而IL6、IL8 、TNF等在动物实验中能够形成类似于COPD的病理过程57，因此认为，IL18有可能做为上游前炎症因子通过炎症瀑布效应参与COPD的发生。 此次实验研究提示，IL18是COPD慢性炎症过程中的一个非常重要敏感的细胞因子，动态监测IL18水平，可以较好的反映气道炎症的变化过程及程度，适度地采取干预措施为COPD患者的临床治疗提供新的思路。应该注意的是，由于细胞因子网络调控的复杂性，IL18是否通过上述过程完成其病理过程及其在COPD发病过程中的确切地位，尚有待进一步深入研究，同时是什么因素导致了IL18在COPD发病过程中水平的失衡更有待深入探讨。【参考文献】 1中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007修订版）J.中华结核和呼吸杂志，2007（1）：8-17.2张伟.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者评分对患者预后分析J.安徽医药，2006(12)：936-937.3Okamura H,Nagata K,Komatsu H,et al.A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shockJ. Infect Immun,1995(10):3966.4Petersen AM,Penkowa M,Iversen M,et al. Elevated levels of IL18 in plasma and skeletal muscle in chronic obstructive pulmonary diseaseJ.Lung, 2007(3):161-171.5Charles KIII,Robert JH,Zhu Z, et a1Airway hyperresponsiveness and airway obstruction in transgenic miceJAm J Respir Cell Mol Biol,2000(3)：289-2956Angshu BH,Terence AKS,Rajmone JS,et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbationsJ.Thorax,20