《医学遗传与胚胎发育》ppt13 线粒体基因病.ppt

Mitochondrial genic disorders,第十章 线粒体基因病,定义：突变基因在线粒体DNA上，其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。,第一节 线粒体和氧化磷酸化,线粒体DNA 的特征,1、线粒体的形态和功能 （1）形态： 线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗线状或颗粒状。,（2）功能： 线粒体是细胞能量储存和供给的场所。,1894, discover Mit 1981, mtDNA 1987, mtDNA & Leber,2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构 位于细胞质内，被称为第25号染色体，M染色体，线粒体染色体。 含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分子。编码37种基因：13种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码顺序。,3、 nDNA和mtDNA的比较,mtDNA的复制具半自主性 mtDNA基因组所用的遗传密码与通用密码不同,第二节 线粒体遗传学,线粒体基因病遗传特点,1、母系遗传(matrilinear inheritance) 精卵结合时细胞质的结合是不对等的，在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。,传递突变的母亲可为患者，也可是表现正常的杂质携带者。,线粒体基因病系谱,2、遗传瓶颈作用(genetic bottle neck),随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急剧下降，由10万个减至不足100个的现象称之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能在于最大限度地降低携有突变基因的线粒体传递给子代的可能性。,3、阈值效应（Threshold effect） 一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。 如果在某个特定位点上所有这几千个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy),（1）一般说，突变的mtDNA的数量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值） （2）突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关，突变mtDNA纯质症状最严重。,第三节 线粒体基因病,线粒体基因突变的类型 1、碱基突变 2、缺失、插入突变 3、mtDNA拷贝数目突变,一、线粒体基因病的特点 1、母系遗传 2、阈值效应 3、组织特异性 4、多系统受累,高需能组织敏感： 脑、骨骼肌、心脏、肝、肾、眼、耳、胃肠等,痴呆、耳聋、失明、肌病、心肌病、贫血、糖尿病等,1、Leber遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 临床症状：通常在成年期发病（20-25岁） （1）急性或亚急性眼球后神经炎 （2）急性发作后，视觉逐步衰退 （3）色觉障碍 （4）其他神经异常，如智力障碍 （5）男：女 5：1,二、常见线粒体基因病,Leber遗传性视神经病变的急性眼底出现视乳头充血，肿胀，乳头旁视网膜神经纤维层和视网膜血管迂曲,正常眼底,典型的Leber遗传性视神经病变视乳头萎缩，肿胀，乳头旁视网膜神经纤维层和视网膜血管迂曲,编码线粒体蛋白质的9种基因与LHON发生相关 (ND1, ND2, CO1, ATP6, CO3, ND4, ND5, ND6, CYTB) 原发性LHON：mtDNA的单一突变 90%的患者由以下三种突变所致，突变基因纯质状态常见，杂质状态突变阈值70%，存在 基因位点异质性： MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A，50-75% MTND6*LHON14484C 继发性LHON：伴有二次突变或nDNA突变,2、眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病综合征（Kearns-Sayre综合征）,临床症状： （1）发病年龄20岁 （2）进行性外眼肌麻痹 （3）视网膜色素变性 （4）心脏传导阻滞 遗传方式：多为散发，不表现出典型的母系遗传或核基因遗传,右眼 左眼,3、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS) 临床症状：发病年龄（210岁） （1）粗糙红纤维 （2）虚弱 （3）乳酸酸中毒 （4）感觉神经性听觉丧失 （5）痴呆 （6）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐,线粒体tRNALeu基因突变： MTTL1*MELAS 3243 A G 突变型 90%:复发性休克,共济失调,痴呆 突变型 40%-50%: 慢性进行性眼外肌麻痹, 肌病， 耳聋,4、母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（maternally inherited diabetes and deafness syndrome, MIDD） 临床特点：发病年龄45岁，平均3338岁 2型常见，总体糖尿病人群中约为1.5，在2型糖尿病伴耳聋患者中达10以上。 体型：正常或消瘦。 神经性耳聋：60以上的患者伴不同程度的听力障碍。此特征为线粒体糖尿病筛查的重要体征之一。 胰岛B细胞分泌功能进行性衰退。 胰岛细胞自身抗体检测为阴性。 患者可有线粒体脑肌病伴有高乳酸血症和卒中样发作综合征的表现、心肌及视网膜病变。 基因突变： 线粒体tRNALeu （UAA）3243 A G 60%,第四节 核基因突变所致的 线粒体病,除了mtDNA发生突变会导致各种线粒体病之外，与线粒体功能相关的细胞核基因结构或功能的异常，也同