药物效应动力学.ppt

第二章 药 物 效 应 动 力 学,药物效应动力学(Pharmacodynamics, 简称药效学) -研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。,药物作用与药理效应的关系,药物作用是药物与靶部位间的初始作用，是动因，有其特异性； 药理效应是机体对药物的反应，是结果，有其选择性； 由于不同部位可有相同受体分布，特异性高者选择性不一定高。选择性强的药物作用范围窄,只影响机体的一种或少数几种功能;选择性差的药物作用广泛,可影响机体多种功能。,治疗作用（therapeutic effect）,药物所产生的，符合临床用药目的作用。 根据治疗作用的效果，可将其分为对因治疗（etiological treatment）和对症治疗(symptomatic treatment）,不良反应（adverse drug reaction, ADR）,药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。 药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。 由药物不良反应引起的疾病称为药源性疾病(drug induced diseases) 。,不良反应(adverse reaction),不良反应,毒性反应(toxic reaction) 剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。 较严重； 可预知； 应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。 急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受累。 慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突变)和生殖毒性。,后遗效应(residual effect) 停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。,停药反应(withdrawal reaction) 突然停药后，原有疾病加重。 如长期服用可乐定、 普萘洛尔后。,变态反应(allergic reaction) 药物引起的过敏反应 特点： 与剂量无关 与原有效应无关 用药理拮抗药解救无效 反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。,6.特异质反应(idiosyncrasy) 特点： 是药理遗传异常所致的反应 与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效 反应严重程度与剂量成比例。,浓度-效应关系(concentration-effect relationship) 在一定范围内，药物剂量和药 理效应成比例。,量效关系 (剂量-效应关系) dose-effect relationship,药理效应是连续增减的量变，可 用具体的数量或最大反应的百分 率表示。,量反应 (graded response),图2-1 药物效应量效关系图,A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示； E：效应强度；C：药物浓度,药理效应是全和无，阳性和阴 性，只能用出现率表示。,质反应(quantal response),频数分布曲线,累加量效曲线,量效曲线,E(%) 100,50,Emax,C,logC,阈值,Slope,ED50,50%,效价强度 Potency,最小有效量(minimal effective dose)或最小有 效浓度(minimal effective concentration) 亦 称阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)。 半数有效量（50% effective dose, ED50) 或半 数致死量(50% lethal dose， LD50)。,最大效应(maximal effect，Emax) 当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。 效价强度(potency)用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。,药物的效价强度 反映药物与受体的亲和力 药物的最大效应（效能） 反映药物的内在活性,效能与效价强度,pD2,pD2,Emax,Emax,表示药物的安全性的两个指标,治疗指数(therapeutic index，TI) ： 药物的LD50与ED50的比值。 安全范围：用LD5与ED95值或LD1与 ED99之间的距离。 安全范围较治疗指数更可靠。,100,400,Therapeutic Index,400,100,概率单位,ED50,LD50,50,A药,B药,药物剂量,% of Emax,99,治疗指数：A=B 安全范围：AB,ED99,ED99,A药,A药,B药,B药,LD1,LD1,1,构效关系,药物的作用机制,药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？,受体,受体研究的由来 抓住现象，提出假说，验证、修订。 1978年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱 促进猫唾液分泌的作用存在能与药物结 合的物质。 1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨 骼肌存在接受物质(receptive substance) 1908年，Ehrlich提出受体(receptor),受体的概念 -是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand).,受体的特性,特性： 1、含量极微：约10fmol/1mg组织 2、特异性对配体识别能力强 3、灵敏性对配体亲和力高 4、饱和性数量有限，同类配体竞争 5、可逆行与配体的复合物可解离 6、多样性亚型、分布、各种调节 7、存在受体后信息放大系统,3、二态模型学说 (two-model theory),受体与药物的相互作用,(一)关于药物与受体相互作用的学说,1、受体占领学说(occupation theory),2、速率学说(rate theory),受体占领学说 由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。 Ariens(1956年)对经典的受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsic activity)，方具产生效应的能力。,受体占领学说修正一,E,Emax,=,DR,RT,-100%100%（与讲义有别）,=100%: 0100%: =0: = -100%: -100%0:,激动药(agonist ) 或 完全激动药(full agonist),部分激动药(partial agonist),拮抗药(antagonist),反向激动药(inverse agonist) 或 超级拮抗药(superantagonist) 或 负性拮抗药(negative antagonist),部分反向激动药(patial inverse agonist),受体占领学说修正二 问题：根据受体占领学说，受体结合的量 效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。 但实际上许多药物只需与一部分(甚至 是很少的一部分)受体结合，就能产生最 大效应。作用于同一受体的不同药物， 产生相同效应时所占领的受体数或比例是 不同的。,学说修正 为了解决上述矛盾，引进储备受体（Spare receptor)概念。 用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。,速率学说 由Paton于1961年创立。该学说认为药物 作用最重要的因素是药物分子与受体结合 和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的 频率。药物作用的效应与其占有受体的速 率成正比。,二态模型学说 该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。,激动药：与R*结合的药物 部分激动药：与R*结合占优势的药物 拮抗药：与R*和R亲和力相近且结合牢固之药 反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗） 部分反向激动药：与R结合占优势的药物,R,R*,R*,R,R*,DR*,R,DR,R,R*,R,R*,DR*,DR*,DR*,DR,DR,DR,静息状态,激动药,部分激动药,拮抗药,反向激动药,R,R*,DR*,DR,部分拮抗药,根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：,A,R,+,AR,E,(1),KD,A,DR,R,达到平衡时，解离常数KD为：,=,(2),K1,K2,=,受体与药物反应动力学,(一)受体药物反应动力学基本公式,设受体总数为RT，则RT=R+AR，代入上式,KD + A,KD,KD + A,AR,A,AR,RT,A (RT-AR),整理得：,=,(3),AR,=,(4),AR=E, 则RT=Emax,RT,A,E,Emax,=,=,(5),A,KD,KD + A,r,A,AR,RT,若设 = r , 则：,=,AR,=,RT,A,1 - r,=,=,r,r (KD+ A),KD反映 L与R的亲和力，令pD2=-logKD pD2值：产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。 pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。,E,Emax,AR,RT,KD + A,A,=,=,当A=0 时，E=0； 当AKD时， 趋近于100%，E=Emax 当 =50%时，即EC50时，KD=A。,AR,RT,AR,RT,1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。,E(%),E(%),-logC,-logC,50,50,pD2,2）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。,激动药与拮抗药的概念,激动药(agonist)为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。可分为完全激动药(full agonist)和部分激动药(partial agonist)。 拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，而无内在活性(= 0)的药物。,竞争性拮抗药 (competitive antagonists),当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。 竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示，,pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。 在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值。,E,logC,激动药,低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,非竞争性拮抗药 (noncompetitive antagonists),非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。 pD2是非竞争拮抗剂的亲和力参数 。,激动药,低剂量拮抗药,高剂量拮抗药,E,logC,部分激动药 (partial agonist),【特点】 KD值不小， 0100%，具 有激动药和拮抗药的双重特性。,+高浓度部分激动药,激动药,低浓度部分激动药,E,logC,跨膜信息传递与细胞内信使,细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表 面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节 信号，并传递到细胞特定的反应系统而 产生应答，这一过程称为细胞跨膜信息 传递（transmembrane signaling）,根据跨膜信息传递机制对受体的分类 1、G-蛋白偶联受体 2、门控离子通道受体 3、具有酶活性的受体 4、细胞内受体 5、细胞因子受体 6、其他酶类受体,G蛋白偶联受体,G蛋自偶联受体有共同的基本结构： 都具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均 为螺旋结构并由疏水氨基酸组成； 在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水 肽环连接，其N末端位于膜外，具有糖 基化位点。 G蛋白可分为四种主要类型，即 Gs, Gi, Gt及Go。,配体门控离子通道受体,离子通道按生理功能分类，可分 为配体门控离子通道及电压门控 离子通道。,图 2-9 配体门控离子通道受体模式图 N胆碱受体由5个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时， 膜通道开放，膜外的阳离子（以Na+为主）内流，引起突触后膜的电位变化。,酪氨酸激酶受体,胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨 酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体 (tyrosine kinase receptor)。 胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。 受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸 磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一 系列细胞内信息传递。,如类固醇激素等，在细胞核内有 相应的受体，称为细胞核激素受 体(cell nuclear hormone receptor)。所形成的激素受体 复合物，在细胞核中产生作用。,细胞核激素受体,细胞因子受体,在生理状态下可与细胞因子形成高亲和力结合，它们在体内的受体称为细胞因子受体(cytokine receptor)。 如：白细胞介素、红细胞生成素、催乳素以及生长激素,其它酶类受体-鸟苷酸环化酶（guanylatc cyclase）,细胞内信号转导,第一信使系指多肽类激素、神经递质及 细胞因子（包括白细胞介素和生长因子 两大类）等细胞外信使物质。 第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、 细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以 及Ca2+。,第三信使是指负责细胞核内外信息传递的 物质，包括生长因子、转化因子等