再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题).ppt

再生障碍性贫血诊断和治疗 （需要注意的问题）,2009-9-19,背 景, 1888年Ehrlich首先报道，1904年Chauffard命名 再障是一种骨髓衰竭综合征 获得性再障的发病机制仍未完全阐明 再障仍属于难治性血液病（1/3治疗效果差）, 西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别） 国内资料7.4/106 （急再障1.3/106，慢再障6.1/106 ） 国际差别，国内地域性差别（种族、外因） 性别分布：多数认为男女），也有认为男女大致相等 年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多,流行病学,评论：多为上世纪70-80年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见,再障的基础, 病因学 发病机制 流行病学, 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性 既往资料认为原发性和继发性者各约50%？ 继发性病因的认识和再认识 以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？） 特异质反应（少见且难以证实） 骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？） 日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）,病因学, 造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常 造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？ 免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？ 遗传学背景 究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？,发病机制, 在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）中以及FCM 分析CD34+，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的110% CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论 在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS ），发现端粒 酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素 在去T细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形 成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制,造血干/祖细胞异常学说,评论：获得性再障HSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大, 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高 allo-HSCT大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复 免疫抑制治疗，多数患者有效,造血微环境异常学说,评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位, 越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血 CD4/CD8倒置 T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记） Th1/Th2漂移，Th1细胞因子（主要是IFN-）增多 CD8+ CD28 寡克隆扩增 去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加 造血负调节因子（ IFN- 、TNF-)诱导CD34+细胞Fas依赖性凋亡 CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg）降低 T细胞的T-bet转录因子升高 T细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表达升高 抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1） 免疫抑制治疗对大部分患者有效,免疫异常学说,评论：获得性再障患者的T细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干/祖细胞造成免疫损伤，再障的主要机制, 获得性再障有否？ HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？ 细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、IFN-编码基因） 多数患者有调节Th1 偏移的转录调节因子- Tbet 的过表达 多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-产生）水平降低（基因背景）,遗传学背景,评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识, 临床分型 临床治疗,再障的临床,临床分型,1、原发性和继发性的确切比例？ 2、急性和慢性发病的时间界限？ 3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA,临床分型,1、原发性和继发性的确切比例？ 2、急性和慢性发病的时间界限？ 3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA 4、轻型和中型再障可一并划归非重型再障,临床分型,临床诊断,典型再障（大部分诊断无困难） 诊断的直观性 周血全血细胞减少，网红降低 骨髓穿刺增生减低，小粒少，油滴多，恒有巨核减少或缺如 骨髓活检造血面积减少 无病态造血或仅有轻度红系异常（10%）,临床诊断, 至少符合下列2项可考虑再障： Hb 100g /L Plt 50109 /L ANC 1.5109 /L 对不能满足上述条件者，宜随访观察,临床诊断,不典型再障诊断中应注意的问题 细致全面的骨髓造血功能评估 与低增生性MDS的鉴别 与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别,临床诊断, 细致全面的骨髓造血功能评估 多部位穿刺，应包括胸骨 小粒成分的分析 骨髓活检的必要性 动态骨髓观察 ECT骨髓扫描,鉴别诊断, 与低增生性MDS的鉴别 本质不同，处理原则不同 周血幼稚细胞，包括有核红 骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小/微巨核 病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现 细胞遗传学分析，寻找克隆性证据 FCM分析，造血干/祖细胞比例,鉴别诊断, 与急性白血病的鉴别 通常鉴别不困难 个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍 以儿童和青少年为多（12%ALL） 对皮质激素敏感 周血和骨髓检查注意幼稚细胞，病态造血不明显 骨髓穿刺常有干抽，必须活检 短期内（数天数月）出现典型ALL表现 淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断,鉴别诊断, 与大颗粒淋巴白血病的鉴别 淋巴增殖性肿瘤（LPN） 分为T细胞和NK细胞亚型 T细胞亚型：老年为主，慢性经过，占大多数（80%以上） NK细胞亚型：较年青，急性过程，预后恶劣 血细胞减少（N)，骨髓干抽 淋周血LGL增多： 0.5 （220）109/L 肝或/和脾肿大常见 T亚型：表型: CD3+ CD4 CD8+ CD57+ CD56 ，TCR重排 NK亚型：表型 CD2+ CD3 CD56+ CD57 ，无TCR重排 常伴发自身免疫病（纯红再障、类风关、 SLE 、干燥综合征等）,鉴别诊断, 急性造血停滞 慢性溶血史（再障危象） 病前感染（病毒）或可疑药物史 多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障 骨髓可能见到巨原红 可有肝、脾及淋巴结肿大 短期内缓解（1个月） 回顾性诊断,鉴别诊断, 与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别 包括FA, DKC, SDS 等，以FA最常见 IBMFS共同特征：早发BM衰竭：躯体畸形：趋癌性 占再障1020%，儿童再障比例高 50%的IBMFS在16岁以后才明确诊断，提高认识 的FA无可见发育异常，易于混淆 染色体断裂试验的意义,FA = Fanconi anemia DKC = Dyskeratosis congenital SDS = Shwachmann-Diamond syndrome,鉴别诊断, 与PNH鉴别 关系密切，相互转变 再障转变为PNH后，贫血可能改善，Rc升高（溶血） 50%再障有小的PNH克隆 FCM检查血细胞CD55和CD59（优于Ham试验） 阴性细胞 5%?， 10%有诊断意义（Neut优于RBC）,鉴别诊断, 其他需要鉴别的疾病 巨幼细胞贫血 多毛细胞白血病 淋巴瘤伴骨髓纤维化 结核分枝杆菌感染,临床治疗, 诊断明确 根据病情，制定治疗方案 支持治疗 非重型再障的治疗 重型再障的治疗,临床治疗, 支持治疗 血液制品（将Hb维持在可接受的水平） 血小板输注：预防性10109/L，发热者20109/L 血小板同种异体免疫：输注无效 ！（去白制品） 欲行HSCT者，避免家庭成员输血 照射血制品：对HSCT候选者和ATG治疗者，有争议 细胞因子应用（不单独应用！） EPO：不主张应用（抗EPO抗体，高血压） G-CSF：无持续作用，可能有助于判断疗效 TPO：无充分依据,临床治疗, 支持治疗 感染的处理 ANC 0.2109/L，预防性抗生素及抗真菌药 发热患者 （T38.5）经验性抗感染治疗 可考虑加用G-CSF，如无效，一周后停用 对ANC 0.2109/L者可考虑输注照射粒细胞（有争议） 铁过载：指证和时机（铁蛋白1000g/L）,非重型再障的治疗, 单纯雄激素治疗（6个月评估疗效） 雄激素+环孢素治疗（3 4个月评估疗效） 一般耐受良好，疗效6070% 缺乏严格大样本随机研究,国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATG,重型再障的治疗, 造血干细胞移植 免疫抑制治疗,造血干细胞移植, 年龄40岁（如体能状态良好，可延伸至50岁） 有相合同胞供者 非清髓移植预处理，显示良好效果 计划行HSCT者，不用IST，避免输血 干细胞源骨髓优于外周血 排斥率5 10%，GVHD25 40%，仍是最大问题 预处理方案的改进 其他干细胞源（非亲缘、脐血） 长期生存80 90%,免疫抑制治疗, 不适合HSCT者（重型或输血依赖性非重型再障） 用免疫抑制治疗前，应控制感染 ATG+环孢素联合，优于单药 重型再障6个月时的疗效为60 70% 3 4 年的总生存率为65 70% 11年有效生存率为 39% 复发率为30 40%,有效或无失败生存率（failure-free survival ）：无复发、无PNH, MDS, AML 或实体瘤发生的生存,免疫抑制治疗, 延长环孢素（6个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢 环孢素耐药见于为2662% 患者 PNH、MDS/AML 或实体瘤 11 年时发生率 10%、 8% 和 11% （长期随访） 预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死 方案中加入G-CSF（3 4个月）有助于提高中性粒细胞，但并 不提高总疗效 （可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑,免疫抑制治疗, 首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清） 无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约2/3 失败者第三次用ATG治疗者例数少，难于评估，但副作用增加 复发者第三次ATG治疗可能仍有效 接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗,免疫抑制治疗,IST失败的原因： 发病机制不同 误诊 干细胞池枯竭（免疫攻击的结果） 免疫抑制治疗的强度不足,免疫抑制治疗长期并发症, 血液克隆性疾病（PNH, MDS, AML） 实体瘤 出现下列情况，应疑及克隆性血液病： 白细胞异常升高 周血幼稚细胞 周血有核红细胞 骨髓变化（超出再障的预期） 脏器肿大,免疫抑制治疗