儿童精神药物治疗与进展概要.ppt

FDA及药物说明书对儿童精神障碍患者用药的特殊说明 儿童用药医生如何抉择？,2016年6月,来自家长的质疑,我查看了医生准备给孩子吃的进口药物，美国FDA没有批准用于儿童，我们是否拒绝让孩子服用？ 我看了芮达说明书，写了“18岁以下人群安全性和有效性尚未明确”，既不一定安全，也不一定有效，为什么花那么多的钱吃这个药？,我们的两难,给儿童青少年患者处方药物时，面临比给成人处方用药更大的难题，许多新型药物没有儿童青少年精神障碍的适应症 医生要么剥夺儿童青少年使用这种可能有效药物的权利 或超说明书适应症（off-label）用药,我们怎么回答？,儿童精神科使用的药物中，大多数未经过制药公司的深入研究。 FDA批准程序复杂繁琐 获得FDA批准：意味着对药物的疗效和耐受性进行了深入而全面的研究，并可针对某一适应证进行上市 未获得FDA批准：不意味着不能使用 临床实践并不严格按照FDA原则 临床实践早于临床研究,讨 论,无FDA、SFDA适应证 与药物说明书冲突：年龄、剂量、适应证 用药的理由：哪种更充分 自己的经验？ 专家经验？ 随机对照试验论文支持？ 教科书的信息？ 循证结果：Meta分析/review ？,用药原则,选择安全、有效且应用广泛的药物（最好是有适应症） 如果是超适应症用药，需结合成人用药方面的经验仔细评估药物治疗的风险/获益比 选择新药要慎重 参照相应的年龄，起始剂量宜小，逐渐增加到有效剂量 疗效和安全性监测：密切观察儿童对药物的反应及出现的不良反应,关注儿童期药物用量问题,少儿期药物用量往往是由成人用量推算而来，而单独在少儿身上进行药物用量试验则很少，因此忽略了许多应注意的问题 儿童对药物的吸收较成人快速，因此，血中药物达峰时较快，为此需要分次服药。但分次用药又会影响其依从性,关注儿童期药物用量问题（续）,年龄因素往往影响药物在体内的分布，这主要是各脏器大小不同于成人，而且发育中的儿童的器官重量也有差别 随着年龄的增加，人体的肝脏代谢率曾逐渐降低的趋势。 婴幼儿、学龄前儿童的肝脏代谢率最快 学龄期儿童的肝脏代谢率是成人的2倍 15岁以上的青少年的肝脏代谢率和成人的接近,关注儿童期药物用量问题（续）,有些儿童的肝脏微粒体酶系统尚未完全发育，代谢依赖微粒体酶系统的药物（如：苯丙胺、氯丙嗪等），使用不当，容易中毒 儿童有更高的肾小球滤过率，对某些药物有更高的肾廓清率，如锂剂，进一步说明儿童用锂剂的治疗剂量与成人相差不多的事实。 总之，儿童药物剂量的计算不是成人剂量的简单折算！,目 录,治疗ADHD的药物 抗精神病药物 抗抑郁剂 抗焦虑药物 心境稳定剂 治疗抽动症的药物,一、治疗ADHD的药物,中枢神经兴奋药物 非兴奋类药物,中枢兴奋药物的发展,1937年Bradly发现苯丙胺治疗儿童行为问题产生了戏剧性效果；1949年苯丙胺上市 1960年哌甲酯（Ritalin）获得FDA批准治疗ADHD 近十年重要的进展是药物剂型从速释向缓释剂的转变,中枢兴奋剂作用机制,v,v,储存囊泡,多巴胺 转运蛋白,胞浆多巴胺,哌甲酯阻断再摄取,突触前神经元,突触,Wilens T, Spencer TJ. Handbook of Substance Abuse: Neurobehavioral Pharmacology. 1998;501-513.,安非他明阻断再摄取,安非他明阻断,哌甲酯的作用机理,能增加大脑活动水平或觉醒水平 能改善轻度抑制及疲乏感，使精神振奋 对呼吸中枢有较弱的振奋作用 注：剂量大可能引起惊厥！,哌甲酯的历史,发现者: Hartmann, L. Panizzon 最早化合物合成: 1946年 最早用于治疗ADHD: 1950年 FDA批准用于治疗ADHD：1960年,哌甲酯,FDA适应症：617岁ADHD和成人ADHD 强调限于6岁以上患者使用,哌甲酯速释剂,哌啶衍生物，通常被称为利他林 突触间隙中作为多巴胺受体激动剂 刺激额-纹状体区域,每一个患儿所需的剂量不同(5-20 mg) 口服，每日2-3次 服用后半小时起效，持续3-4小时,该成分治疗ADHD的有效率高达7090，是治疗ADHD的“金标准”。,哌甲酯缓释剂（专注达）,通过模拟教室试验发现，与速释MPH每次2次相比，平坦的血药浓度不足以维持全天效力，而上升型曲线能够达到有效效力 这导致了基于渗透泵系统的新产品专注达（Concerta）的问世 于2000年获得FDA批准治疗ADHD,专注达 剂型,胶囊壳,推动层,哌甲酯层 #2,激光打孔 哌甲酯层 #1,哌甲酯控释片的优点,每日一次服药 在校期间以及放学后活动之前无需服药 速释衣层，快速起效 持续1012小时，依从性较好 独特的血药浓度曲线 血药浓度波动小 持续药效的血药浓度曲线,服用方法：本品要整片用水服下，不能咀嚼，掰开或压碎，晨服,新病人的服药说明：,服药后反应 耐受性,服药后反应 耐受性,服药后反应 耐受性,18mg,36mg,54mg,1w,1w,特别说明： 1）缓释哌甲酯剂量与公斤体重关系无明显相关，个体化差异较大。 2）建议评估指标：SNAP-IV 量表评分 3）症状缓解定义：患者不再符合疾病诊断标准，或者没有症状。推荐观察指标：SNAP-IV 平均分小于等于1分。,Swanson J et al., J Clin Res. 2000; 3:59-76,哌甲酯的疗效和副作用,疗效 中枢神经觉醒度增加、脑血流增加 学习和工作效率增加 改善社会关系 常见副反应 心率、血压略微增加 消化道反应 头痛、睡眠障碍（入睡困难） 降低抽搐阈值,哌甲酯长程研究：食欲,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,进食少于平时,进食与平时相同,进食多于平时,月,患者百分比(%),Stein, Swanson. Poster presentation at NCDEU, 2001,哌甲酯长程治疗研究：生长,长程试验对大样本的儿童群体中分析哌甲酯对身高和体重的影响，并与预期身高和体重增加的正常数据比较，没有证据说明身高和/或体重的百分位数明显改变 Spencer（2006）对176名613岁使用哌甲酯控制片的ADHD儿童追踪了21个月，结果平均身高比预期值矮了0.23cm，平均体重比预期值轻了1.23kg。 结论：哌甲酯在治疗早期会出现体重下降，对治疗对儿童生长发育没有显著影响。 哌甲酯治疗的ADHD儿童在平均身高、体重增长方面有轻微不足，可在以后的青春期恢复正常。,Wilens. Neurology 2000; 54(7),哌甲酯治疗ADHD 是否会引起未来的物质滥用问题？,荟萃分析： 5项研究 (N=956) 表明儿童、青少年期ADHD的哌甲酯治疗能够显著降低未来物质滥用的风险 优势比 = 2.3 (物质滥用的风险至少降低一半) 物质滥用的比例几乎与未患ADHD的患者相同 针对青少年的保护作用显著高于对成人的保护作用,(Wilens, Faraone, Biederman AACAP 2001),安非他明,即混合苯丙胺盐 FDA批准的儿童适应证：治疗ADHD Adderall：3-12岁儿童ADHD、发作性睡病 Adderall XR（长效）：6-17岁儿童及成人ADHD 注意苯丙胺有高度滥用的可能，长期应用可导致药物依赖,哌甲酯作为一线治疗药物 欧洲指南 美国儿科学会指南 英国国家临床治疗推荐方案 苏格兰地区学院间指南网络 中国儿童注意缺陷/多动障碍临床诊疗指南,神经兴奋类药物为一线治疗的选择 二线药物为抗抑郁药物等 建议用要从小剂量开始滴定，如果疗效不再增加，反而出现副作用时，考虑现有剂量水平是否合适？ 理想目标是使用药物的最小剂量达到最大疗效的同时，尽量避免副作用的出现 如果一种药物最大剂量仍然无效，考虑换药，同时考虑诊断是否准确，是否伴随其他精神症状？,美国儿科学会的建议,治疗ADHD的非中枢兴奋剂,托莫西汀 可乐定（三线药物） 胍法辛 瑞波西汀 文拉法幸,是唯一经FDA批准的用于治疗ADHD的非兴奋剂类的药物 是一种高选择性和强有力的突触前膜去甲肾上腺素摄取抑制剂，同时对多巴胺、5羟色胺转运体或其他去甲肾上腺素受体的亲和力极低,托莫西汀（择思达）,托莫西汀的作用环节,托莫西汀选择性抑制 NE再摄取转运蛋白*,* Strattera prescribing insert （2005）,突触间隙的NE浓度增高,NE对突触后神经元的 调控功能增强,控制ADHD症状,择思达增加大脑前额皮质的“NE/DA”水平：针对性控制ADHD症状,择思达不增加伏膈核部位DA水平：不导致药物依赖,择思达不增加纹状体部位的DA水平：不诱发抽动,* Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention-deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology, 2002, 27(5): 699-711, NE, NE,托莫西汀不增加伏膈核和纹状体的DA水平,托莫西汀的优点,托莫西汀是治疗ADHD的非中枢兴奋剂，无潜在的药物依赖，不诱发抽动，适合长期用药 起效比较平缓，能够稳定控制ADHD核心症状 每日一次用药，可有效控制全天症状 具有良好的安全性 是美国AACAP和加拿大CACAP推荐的ADHD一线用药，是中国ADHD防治指南ADHD主要推荐用药,吸收与分布,口服给药后快速吸收、几乎完全吸收，受食物影响小，可以空腹或/和食物一起服用 血浆峰浓度（Cmax）于给药后大约1-2小时到达 标准化体重后，不同体重的患者分布容积相似 治疗浓度下，血浆98的托莫西汀与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合,起效时间,起效平缓： 服药一周左右，症状开始出现明显改善 服药4-6周即可获得接近最大程度的症状改善 之后症状继续得到改善,托莫西汀的疗效,托莫西汀在缓解ADHD症状方面均明显优于安慰剂，并且显示出量效关系 与哌甲酯的对照研究，两药疗效相当,托莫西汀的剂量调整,体重70kg或以下的儿童和青少年 初始治疗应当按照每日总剂量大约为0.5 mg/kg/d，至少7天后，再增加至目标剂量1.2 mg/kg/d，可以早晨1次给药，也可平均分为2次于早晨和傍晚前后给药。 儿童和青少年中推荐的最大剂量不应超过1.4 mg/kg/d或 100 mg/d，以较小的剂量为准。 建议： 剂量滴定速度放缓，可减少不良反应的发生率；是否达到目标剂量与疗效密切相关。,托莫西汀剂量调整方法,70kg以下的儿童、青少年的剂量调整方法*,0.5mg/kg/d,1.2mg/kg/d,1.4mg/kg/d或100mg/d 选择其中较小的一个剂量,起始剂量，维持7天,增加药量至目标剂量,最大剂量,托莫西汀，三种规格（10mg、25mg、40mg/粒），方便医生灵活调整剂量,托莫西汀的副作用,主要副作用为消化道反应，常见食欲下降、恶心、呕吐、消化不良，此外还有虚弱、头晕、嗜睡等 长期观察发现舒张压轻微增高、脉搏轻度增快 尚未发现严重的安全问题,长期安全性评价,长期安全性研究提示，在使用盐酸托莫西汀的过程中，应注意： 自杀观念： 2200名患者中参加的临床试验中，仅有1名使用盐酸托莫西汀的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件的发生。 肝功能损害：在持续两年约200万患者的临床应用中发生2例肝酶和胆红素升高。 对生长发育的影响：经长期随访，其对生长发育几无影响。,托莫西汀的适用人群,作为ADHD的一线治疗药物（中国ADHD预防治疗指南） 对兴奋剂无效者 对兴奋剂部分有效者（因为单一用兴奋剂或者需要调整兴奋剂的联合用药） 使用兴奋剂有严重副作用 基于考虑替换兴奋剂者 ADHD共病者（焦虑症、抽动障碍、情绪障碍、物质依赖） 对双相情感障碍的青少年慎用,二、抗精神病药物,抗精神病药物,目前抗精神病药物越来越多地用来治疗儿童、青少年的精神障碍，如： 精神病性障碍 情感障碍 其他精神障碍所致的激越、易激惹、严重自伤或攻击行为等（短期治疗） 抽动障碍（某些非典型抗精神病药物）,FDA的说明,只有氟哌啶醇、利培酮、阿立哌唑、硫利达嗪被FDA正式批准用于儿童青少年精神障碍的治疗。但硫利达嗪只作为二线药物。 此外，FDA专家委员会推荐使用喹硫平、奥氮平及齐拉西酮,FDA批准的抗精神病药 利培酮,13岁及以上儿童精神分裂症(口服及利培酮微球) 5-16岁儿童孤独症出现的易激惹(自伤冲动) 10岁以上的躁狂发作或混合性发作 临床上还常使用于控制儿童青少年行为障碍方面安全有效 FDA批函:不能被批准治疗儿童孤独症疾病本身,阿立哌唑,2007年被FDA批准增加“青少年精神分裂症(1317岁)、双相障碍I型(躁狂症)” 2009年被FDA批准追加“孤独症伴随易激惹症状(617岁)”的适应证 是加拿大目前唯一批准用于1517岁青少年精神分裂症的药物,临床试验数据显示，阿立哌唑能够有效治疗儿童期精神分裂症、双相障碍、抽动障碍、破坏性行为障碍以及孤独症相关行为障碍 起始剂量可从2mg/d，逐渐加大剂量，目标剂量1020mg/d，最大剂量30mg/d,阿立哌唑可降低利培酮所致血高泌乳症,有研究对给药后的泌乳素水平进行了研究，发现阿立哌唑能够降低血泌乳素水平，而不是导致高泌乳素血症。 有研究发现阿立哌唑治疗利培酮所致精神分裂症患者的血高泌乳症有效、安全,奥氮平,FDA专家推荐用于:1317岁精神分裂症患者、1317岁双相障碍患者的躁狂发作和混合发作（二线药物） 对13岁以下儿童的疗效、安全性还没有定论 需注意： 青少年长期用药，约1/2的患者体重增加超过15%基线体重；约1/3的患者超过25%基线体重 与成人患者相比，青少年患者出现血脂增高、催乳素水平升高的平均值更大,喹硫平,对于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价,但临床上经常用于18岁以下人群 FDA专家推荐用于：治疗1317岁精神分裂症、1017岁的双相障碍患者,齐拉西酮,作为二线药物治疗1017岁的急性期双相障碍躁狂发作/混合发作患者 18岁以下人群安全性和有效性尚未评估,其他非经典抗精神病药,帕利哌酮缓释片：18岁以下人群安全性和有效性尚未明确 氨磺必利：18岁以下人群安全性和有效性尚未评估，不建议青春期至18岁的青少年使用，青少年之前的儿童禁用氨磺必利 氯氮平：12岁以下儿童不宜使用,常用的经典抗精神病药,氟哌啶醇 可用于治疗急/慢性精神病性障碍、Tourette综合征、严重行为障碍的儿童（如好斗、暴发性的过度兴奋） 共患品行障碍的ADHD儿童出现：冲动、攻击性、容易出现异常情感等症状，可短期使用氟哌啶醇治疗,常用的经典抗精神病药,舒必利：15岁以下儿童不推荐使用,14岁及以上儿童35 mg/kg/d 奋乃静： 12岁以下儿童用量尚未确定 氯丙嗪：6岁以下儿童慎用，6岁以上儿童酌情减量,三、抗抑郁药,分类,SSRIs 三环和四环类抗抑郁药 其他抗抑郁药,FDA对于SSRIs适应证的年龄适用范围指南,氟西汀,氟西汀获FDA许可用于儿童和青少年抑郁症和强迫症的治疗，是第一个获准用于治疗儿童和青少年抑郁症的SSRIs 欧洲药品监督管理局(EMEA)推荐氟西汀用于8岁以上儿童和青少年中至重度抑郁症的治疗 可用于儿童青少年重性抑郁障碍(8岁) 可用于儿童青少年强迫障碍 青少年剂量与成人接近,12岁以下儿童剂量稍低于成人量,服用氟西汀的注意事项,儿童应用时应遵照医嘱 因本药半衰期较长，故肝肾功能较差者，应适当减少剂量 不宜与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）并用 注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIS，其它SSRIS需2周。 撤药症状：消除半衰期4到5天，停药时有撤药症状的出现，尽管不是由于依赖性引起，一般症状包括头昏、头晕、恶心、焦虑,舍曲林,用于治疗6岁及以上儿童的强迫症 临床上较多用于治疗儿童青少年抑郁症、焦虑症 尽管儿童患者对其代谢较快，为了避免产生过高的血药浓度，对儿童患者建议使用较低剂量，尤其是6-12岁体重较轻的儿童。 6-12岁：25mg/日开始 13岁以上：按成人剂量 长期服用安全，对儿童生长发育的影响还无详细研究,氟伏沙明,FDA批准用于817岁儿童青少年的强迫症 以往的研究依据提示氟伏沙明对于儿童青少年其他一些焦虑症和抑郁症亦有效,氟伏沙明的用法,817岁儿童青少年：起始剂量为25mg/d，晚上一次服用；每隔47天增加25mg/d 有效剂量范围50200mg/d，最大剂量为200mg/d。 剂量超过50mg/d可以分2次服用，把较大剂量的一顿放在睡前服用。,西酞普兰,儿童临床经验不详 在儿童青少年人群中没有特别批准的适应证，但是初步的数据提示西酞普兰在儿童青少年抑郁症或强迫症中使用是安全有效的 在成人：剂量范围2060mg/天。儿童青少年酌情减量，剂量20mg40mg/天，每天早晨或晚上顿服。,帕罗西汀,在儿童青少年人群中没有特别批准的适应证。 不推荐使用于17岁以下儿童青少年 Keller等在一项多中心、观察期8周的RCT中，采用帕罗西汀与安慰剂对照治疗180例青少年抑郁症患者，结果显示服用帕罗西汀的青少年患者疗效优于安慰剂组，帕罗西汀组比安慰剂组的患者自杀观念发生的风险增加（5.4%：0%）。 有2项帕罗西汀研究（Berard等，2006；Emslie等，2006）中主要疗效指标均显示帕罗西汀的疗效并未优于安慰剂。,三环和四环类抗抑郁药,因为药物副反应和作用有限，三环类抗抑郁药（TCAs）现在不是治疗儿童抑郁症的首选药物 Hazell等发现三环类抗抑郁药对儿童的治疗是无效的，而对部分青少年的治疗有效。 故不推荐治疗儿童抑郁症 目前三环和四环类抗抑郁药在儿童青少年中主要用于治疗焦虑症、遗尿症、恐惧症、注意缺陷多动障碍等,米帕明（丙米嗪）,儿童青少年人群的适应证：用于治疗6岁以上儿童的遗尿症；也可以用于治疗多动/冲动行为。 功能性遗尿：612岁儿童服用2550 mg/d，12岁以上青少年服用5075 mg/d。 米帕明不推荐用于6岁以下的儿童。,氯丙咪嗪,三环类,NE,5-HT 成人的适应症:抑郁症、强迫症、焦虑症等 FDA批准用于10岁以上OCD患者、夜间遗尿（5岁及以上儿童） 年龄规定：5岁以下儿童禁用，6岁以上儿童酌情减量使用。,阿米替林 不推荐12岁以下儿童使用 可用于儿童遗尿症 马普替林 不推荐18岁以下儿童使用 如果使用剂量不超过75mg/d,其他抗抑郁药,文拉法辛、米氮平、奈发唑酮和曲唑酮等这些药物FDA没有批准在儿童少年中使用 文拉法新缓释胶囊（怡诺思）：没有儿童期说明 文拉法新胶囊：儿童期用药慎用 注明：前期数据显示治疗儿童青少年焦虑抑郁及ADHD有效 米氮平：由于儿童服用的安全性和有效性的数据尚缺乏，不建议儿童服用,其他抗抑郁药,曲唑酮 儿童用药：对于18岁以下患者，有效性和安全性尚未确定，故不推荐使用。 注明：但临床上已被成功用于儿童行为障碍、夜惊及抑郁障碍 路优态（圣约翰草提取物）：缺乏儿童中应用的足够资料，所以12岁以下儿童禁用,抗抑郁药引起的自杀问题,2007年5月，美国FDA发布了有关成年人使用抗抑郁药的风险评估结果 抗抑郁药引起的自杀风险在不同年龄段存在差异 1824岁人群抗抑郁药组自杀风险高于安慰剂组 24岁以上人群抗抑郁药组自杀风险与安慰剂组无显著差异 65岁以上人群抗抑郁药组自杀风险低于安慰剂组。,FDA警告：抗抑郁药引起的自杀问题,2004年3月，美国食品与药物管理局（FDA）就儿童和成年患者使用的新型抗抑郁症药（安非他酮, 西酞普兰, 氟西汀, 度洛西汀，氟伏沙明, 米氮平, 奈法唑酮, 帕罗西汀, 舍曲林, 艾司西酞普兰以及文拉法辛）会导致抑郁症自杀风险增加的问题发布了公众健康警告。,FDA新的警告！,2007年5月，FDA修改警告： 抗抑郁药可能增加儿童、青少年及25岁以下成年人自杀的风险(包括自杀观念和自杀行为) 尤其是在治疗初期以及增加用药剂量期间。提醒医护人员、患者家属及看护人应加强对患者日常行为的监测，在医生的指导下正确使用此类药品,FDA新的警告标签,FDA也对原先抗抑郁药包装盒上的警告进行了修正 变为“儿童和青少年的短期研究表明，抗抑郁药可能会导致自杀意念和自杀行为危险性的增加”，而不是“药物会引起自杀行为” April 2006,四、抗焦虑药物,抗焦虑药（1）,劳拉西泮：12岁以下儿童的有效性和安全性尚未建立。 阿普唑仑：18岁以下儿童，用量尚未有具体规定。 丁螺环酮：儿童禁用,抗焦虑药（2）,氯硝安定： 儿童青少年焦虑：应低剂量，密切监测、长期效应不清楚 儿童青少年惊恐发作：安全性和有效性未确立,抗焦虑药（3）,唑吡坦 儿童安全性和有效性未建立 对人体的长期效应尚不清楚,抗焦虑药（4）,抗抑郁类药物有较好的抗焦虑作用 多数SSRIs药物没有获得18岁以下儿童青少年使用的适应症，但由于其安全性好，仍广泛使用 儿童精神科医生有较多运用，积累了较多的临床经验,抗强迫药,舍曲林 6岁的儿童强迫症 尽管儿童代谢较快，为避免产生过高血药浓度，对儿童患者建议使用较低剂量，尤其是6-12岁体重较轻的儿童。 氟西汀胶囊：8岁的儿童强迫症 氟伏沙明：8岁的儿童强迫症 氯丙咪嗪：10岁的儿童强迫症,五、心境稳定剂,CABF的共识,美国儿童和青少年双相基金会（CABF）专家推荐在儿童青少年双相患者中 不伴有精神病性症状者单用心境稳定剂或第二代抗精神病药物 伴有精神病性症状者联合使用心境稳定剂和或第二代抗精神病药物 双相障碍抑郁发作时首先选择碳酸锂、其次可以选择丙戊酸钠/拉莫三嗪,碳酸锂,FDA批准碳酸锂用于12岁以上儿童青少年双相障碍 12岁以下儿童禁用，12岁以上儿童从小剂量开始，根据血锂浓度缓慢增加剂量。 儿童青少年的维持治疗时酌情减少剂量，血锂浓度在0.61.0mmol/L,丙戊酸钠,不推荐用于10岁以下双相情感障碍患者，除非专家建议或其他治疗目的下使用 在对躁狂发作的青少年患者开放性试验报道，中等剂量的丙戊酸钠有明显的疗效 在符合对立违抗障碍或品行障碍的青少