中药毒理学剖析.ppt

1,第六章 中药毒理学,2,第一讲 中药毒理学,中药毒理学产生背景,3,安全、有效是药物的基本属性 中药及中药制剂安全性问题日受关注,4,背 景,中草药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点。 近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增多,如： 1、日本的“小柴胡汤事件” 2、新加坡的“小檗碱事件” 3、 “中草药肾病” 4、近年出现的中药注射剂不良反应等事件 中药的安全性问题成为医、患及社会甚至国际医学界普遍共同关注的焦点,5,全球中药ADR的几大事件,1、美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒、哮喘及呼吸道过敏的治疗。但后来发现其有较多的副作用。如升高血压(重者可诱发中风) 、失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等。1995年底在华盛顿举行专家听证会，对麻黄使用提出了三项建议：A、标签警告：标签内容包括过量使用的危害；在无专业医师推荐下不得连续服用超过七天；不得售给18岁以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻黄的食品补充剂，防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷。(2004年FDA发布最终规定，禁止含麻黄碱（麻黄）饮食补充剂的销售，因为这类补充剂含有导致人体疾病或伤害的不合理风险 )。3、推荐剂量：麻黄的摄取剂量规定，总麻黄硷为25mg/次；麻黄硷为20mg/次；每天最多服四次。按中草药麻黄之麻黄硷含量为2%计，麻黄的日最大量是4克。,6,1990至1992年间，比利时的一家减肥诊所给当地妇女用含中药防已、厚朴的减肥制剂，导致了多例肾脏中毒病例。临床呈渐进性贫血，轻度肾小管蛋白尿，最后肾功能衰竭。停药后，肾衰进程仍持续数月至数年，以至一半病人需透晰治疗，先期发现的48例中有18例做了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失。少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防已(马兜玲酸中毒)，厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。,2、中草药肾病,7,93年首次被西方权威医学杂志“柳叶刀”(Lancet)报导。前后发现中毒病例超过80人，被命名为“中草药肾病” (Chinese Herbs Nephropathy CHN)。这一减肥中药悲剧，在国际上给中草药造成了极坏的负面影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度。现在看来，是由于无毒的木防已被毒性极大的广防已误用，以及不加辩证，不讲配伍的中西药混用，久用而致。 我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场,8,20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻，1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月1999年12月报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎，其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产，2000年津村顺天堂社长津村昭被判刑3年。,3、日本的小柴胡汤中毒事件,9,1990年，日本厚生省宣布首先对小柴胡汤应用现代医学、药学的再评价方法确认其安全性和有效性。 1994年厚生省对小柴胡汤改善肝病患者的肝功能障碍之功效予以认可，于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典，小柴胡汤成了肝病患者治疗首选药物，且贯穿治疗全程，例如，一患者连续三年服用，累积服用了7.5公斤小柴胡汤制剂。 1995年，小柴胡汤制剂的年销售额超过当年日本医疗保险范围内147种汉方制剂总销售额的25%。 1996年3月，媒体披露：自厚生省认可小柴胡汤治疗肝病功效以来的两年内，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡汤而致间质性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即发出紧急通知。,10,小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性反应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年报告出35例，引起 了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用，在历史上也是首次发现。是直接毒性，还是变应性原因，尚有争论。 小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢性肝炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服用小柴胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者“精气内伤不见于外，是所独失也”。这正是造成间质性肺炎的主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。,11,4、新加坡的黄连毒性事件,1978年10月6日，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会”的建议，发布 “1978毒药法令”宣布“黄连及其所含小檗硷为毒物，禁止买卖及临床使用”。认为黄连能使G6PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸性脑损伤。 这一法令的依据是黄学文等的“新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者，以及另一个体外试验：“黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系统中，发现黄连可置换出与血清白蛋白结合的胆红素，从而升高了血清中的游离胆红素”据称有“加重新生儿核黄疸的危险性”云云。,12,该研究缺乏大规模临床观察之病历统计及直接的动物实验证据。中国、台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒，但又指不出确切剂量。 尽管新国中医药界强烈抗议，但至今还是个法令。,13,5. 香港的中成药重金属超标风波,1996年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收回。 2010年发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量过高。当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”。 因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)，加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”。 重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论。,14,国内的一些中药不良反应事件 1、葛根素风波： 2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。 葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。 2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。,15,2、鱼腥草事件: 2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难。 2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。 2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。 3、双黄连注射液 、清开灵注射液,16,一、中药毒理学的概念,中药毒理学是专门研究有毒中药与机体相互关系的学科。研究中药对生物体的有害效应、机制、安全性评价与危险度评定的科学。 其内容包括： 研究中医学对中药毒性的传统认识； 发现中药的毒性成分和致毒部位， 有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作用、作用性质及特征、中毒的机理； 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊断指征，确定中毒的预防和救治措施等。,17,传统定义,（1）药物总称 淮南子修务训：神农尝百草之滋味,一日而遇七十毒。 周礼天宫篇:医师掌医之政令,聚毒药以供医事。 （2）药物的偏性 秦汉时期提出了以“四气五味”为主要内容的药性理论，而 “毒”就是指药物的偏胜之性。 本经中药性有毒、无毒并非专指毒的为害有无，而是泛 指药性的强弱、刚柔、急缓。大凡药性强 张景岳:药以治病,因毒为能,所谓毒药,是以气味之有偏也。 这种偏性就是“毒”。,18,（3）中药的毒副作用 为中药的不良反应 魏晋以后“毒”的含义逐渐专指那些药性强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死亡者。 诸病源候论曰:“凡药物云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人” 素问:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九” 。,中药毒的现代意义,中药对机体产生的不良反应。包括： 1.毒性反应 剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生理机能、生化代谢的病理变化。包括 急性毒性 有毒中药短时间进入机体，很快出现中毒症状甚至死亡。 慢性毒性 长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不良反应 特殊毒性 致畸、致癌、致突变。 2.副作用 在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。 3.过敏反应 又称变态反应 机体受到中药或中药成分的抗原或半抗原刺激后体内产生抗体，当该药再次进入机体时发生抗原抗体结合反应，造成损伤。,19,4.后遗效应 停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的药物效应。 5.特异质反应 少数人应用某些中药后所产生作用性质与常人不同的损害性效应。 6.依赖性 反复或长期应用某些中药，患者产生心理性或生理依赖，一旦停药就出现戒断症状，若给与适量该药症状立即消失。,20,表示毒物毒性的指标,致死剂量或浓度 又分为绝对致死剂量或浓度、半数致死剂量或浓度、最大耐受剂量或浓度 阈剂量 最大无用剂量 毒性作用带,21,中药毒理学的基本特点,中药毒性成分复杂,22,3. 毒性中药的化学成分 中药毒性的出现与药物化学成分的含量与种类关系密切。 （1）生物碱类 含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、雪上一枝篙等，其毒性主要表现为作用于中枢神经系统及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。 小天仙子等含莨菪碱、东莨菪碱和阿托品生物碱，此类生物碱皆为M一胆碱受体阻滞剂，其中毒机理主要为抗M一胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。 马钱子等的种子均含士的宁和马钱子碱，其毒性主要作用于脊髓、大脑皮质或延脑等高级神经中枢，主要表现为脊髓反射性的兴奋显著亢进，引起特殊的强直性痉挛，常因呼吸肌强直性收缩而引起窒息死亡。 雷公藤等含雷公藤碱，对中枢神经系统的损害可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变，肝脏、肾脏、心脏可发生出血坏死，中毒剂量可引起肾小管细胞变性坏死，肾曲小管上皮轻度脂肪变性，而稍小剂量的致死多以肾功能衰竭为主。,(2)苷类。 强心苷是一类对心肌有显著兴奋作用的贰类，夹竹桃等中草药均含强心苷，中毒后主要表现为胃肠道方面，严重时可出现传导阻滞、心动过缓、异位节律等，最后因心室纤颠，循环衰竭而致死。 蟾蛛为强心药之一，其强心成分属强心幽体类化合物，其中毒症状出现时间多在30- 60 m in之后，首先有上腹部不适，继而恶心呕吐、中唇青紫、心悸、甚至昏迷以致休克，多数病人有心动过缓伴心律不齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。 杏仁、桃仁、批杷等的种仁均含氰苷(即苦杏仁苷)等有毒成分苦杏仁苷在水中溶解度较大不稳定，易被同存于种仁中的苦杏仁酶水解，苷元水解后可产生有毒的氢氰酸，可引起组织缺氧，并损害中枢神经，中毒后主要表现为中枢神经系统症状。 木通所含的木通皂苷水解后得长春藤皂苷元等，能损害肾小管，导致其上皮细胞坏死，严重者可导致肾功能衰竭。,(3)毒蛋白类。 毒蛋白主要存在于植物的种子中，其毒理作用是对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性的内脏出血。 巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白，内服中毒后主要症状为急性胃肠炎，有服巴豆油20滴而致死者，致死原因可能是对对血球及中枢神经系统有原浆毒作用。 苍耳子含苍耳子油、毒蛋白等有毒成分能损害心、肝、肾等内脏及引起脑水肿，尤以肝损害为甚，继发引起脑水肿而致的惊厥可能为死亡的直接原因。 蓖麻子含蓖麻子毒蛋白，7 mg即可使人中毒死亡，易使肝肾等发生损害。,(4)金属元素类。 中药中含金属元素的药物主要是矿物类药物，其中对人体毒性较大的主要有含砷、汞、铅类等药物。如砒石(红砒、白砒)成分为三氧化二砷，急性中毒主要是胃肠症状及神经系统症状，急性中毒可并发肾衰、中毒性肝炎、心肌炎，严重者可引起脱水、酸中毒、休克、昏迷，最后可因呼吸中枢麻痹死亡。 水银、轻粉等含有汞，汞化合物能抑制酶的活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱，如中毒后可出现精神失常，胃肠道刺激症状和消化道出血，严重时刻发生急性肾功能衰竭而死亡。含铅类中药有铅丹、铅粉等，可作用于全身各个系统，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。 (5)近年来有关中成药中毒的报道也开始增多，中成药引发肝损害占有相当大的比例，如雷公藤多苷片为卫矛科雷公藤的提取成分，为临床治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮的常用药，多有引起肝损伤的报道。某些中成药也可导致肾损害。近年来，如龙胆泻肝丸以及含有马兜铃酸的中药制剂对肾功能损害甚至发生急性肾衰而致死亡。,4. 借鉴先进方法，提升中药标准 国外对中药安全性的评价方法大体通过四种模式进行评价。 （1）美国评价模式 要求药物的化学成分基本清楚，作用机理基本明确。从药物的化学成分、药效角度进行评价。 （2）欧洲评价模式 对于化学成分不清楚的，不做成分、机理要求，但要求安全有效，质量可控。 （3）药物流行病学研究方法 研究人群的中药作用与效应，通过收集用药人的安全性资料，分析用药过程中发生的不良反应和药物之间的内在联系，保证中药安全性评价的先进性。 （4）循证医学研究方法 按照循证医学原则，对临床不良反应的文献进行系统分析评价。,28,毒性表现多样,现代中药的毒性是指中药对机体的损害性，即毒副作用。与现代药理学的不良反应相对应，具体表现在： 中枢神经系统：昏迷、麻痹、麻木、无力、共济失调、抽搐惊厥、记忆力障碍、） 心血管系统：心悸、胸闷、发绀、心动过速、过缓，心律失常传导阻滞血压升高或降低。 呼吸系统：咳嗽咯血、呼吸困难、哮喘、急性肺水肿、呼吸肌麻痹、呼衰 消化系统：恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻、肝功能损害,泌尿系统：腰疼、浮肿、尿频、尿急、尿痛、尿毒症、急性肾衰 造血系统：白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再障,29,30,公开发表在我国医药学杂志和专著的有关资料中， 引起不良反应的中药材就有243 味, 中药制剂223 种。,毒性可以控制,选用正品药材、控制毒性 依法炮制、控制毒性 对证用药、控制毒性 合理配伍、控制毒性 掌握煎服方法、控制毒性,31,32,中 药 毒 理 学 研 究,研究内容,急性毒性试验 一般毒性试验 长期毒性试验 局部毒性试验 致畸试验 特殊毒性试验 致癌试验 致突变试验 药物依赖试验,急性毒性试验,概念,急性毒性试验：中药一次或24小时内多次给予试验动物，观察在短时间内对动物所引起的快速而剧烈的中毒效应的试验方法。,1.了解中药急性毒性的强弱 2.为长期毒性试验及特殊毒性试验选择 剂量提供依据 3.获取毒性反应信息,意义,一、试验管理 执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）。 二、试验设计 符合” 随机、对照、重复”的原则。 三、试验药品 采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的 中试样品。,实验设计,长期毒性试验,概念,长期毒性试验:试验动物连续多日接触较大剂量的药物所引起的中毒效应。,发现药物蓄积、毒性作用。 推测靶器官或靶组织。 预测安全范围。 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。,目的,局部毒性试验,局部给药：经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等途径给药。 局部给药的毒性：指上述非口服给药制剂用药后对用药局部产生的毒性和对全身产生的毒性。,特殊毒性试验,致突变试验 致畸试验 致癌试验 依赖性试验,致突变试验,基本概念,突变：指生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异（不可逆）。,分类,基因突变：称为点突变，是组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。 染色体畸变：某一个或几个染色体的结构或染色体的数目发生变化。,目的：证实受试，药物有无三致，为临床该药的受试人群提供参考，降低临床风险。,毒作用机制研究,1、中药毒性物质在体内的生物转运与生物转化 2、中药毒性物质的毒作用机理 终毒物 毒性物质的毒作用主要机制 机体内生物大分子氧化损伤 毒性物质与细胞大分子的共价结合,51,“有毒中药”的传统毒性中药和现代毒性中药之分,（1）传统有毒中药主要指：川乌、草乌、附子、马钱子、天南星、苍耳子、黄药子、半夏、砒霜、雄黄、硫磺、朱砂等本草学著中记载的毒性中药； （2）现代有毒中药主要是指：根据现代临床监测到有严重不良反应的中药材、中药复方和中成药制剂，如马兜铃类药材及其制剂(肾毒性）、鱼腥草注射液（过敏反应）、大黄蒽苷类（致癌）、小檗碱（心脏毒性）、何首乌二苯乙烯苷（肝毒性）等。,52,有毒中药传统临床认识与应用,有毒中药的药性峻猛强烈，功专效捷，力挽沉病，攻克顽疾，运用得当，每获奇效 -从某种意义上说，越是有毒的药，越是有效的药，越是好药，故有毒中药颇受历代医家的重视。 我国使用毒性中药治疗疾病源远流长，积累了丰富的经验 -早在春秋时期就有“聚毒药以供医事”的记载。 -张仲景对有毒中药的应用贡献很大。如伤寒论载方112首，用药89味，其中约有l/3是有毒中药。 -唐代王冰:“辟邪安正，唯毒乃能，以其能然，故谓之毒药。”,53,二、目前中药毒性问题的特点,有毒性反应的中药或制剂品种越来越多 传统的毒性中药仍继续为害 传统非毒性中药出现的毒性作用呈上升趋势 现代中药制剂的毒性问题表现突出,54,四、关于中药不良反应的概念,我国卫生部、国