环境毒理学描述.ppt

第六节 化学物的致突变、 致癌变及致畸作用,一、化学物的致突变作用 物种的遗传稳定性：DNA的特殊结构，精确复制、高保真修复。 变异(variation)：在物种的各个体和各代之间的物种差异。 突变(mutation):可遗传的变异。(源于基因和染色体的变异)。,环境化学诱变剂的分类,第一 组 人工合成,仅在一定条件下应用的诱变剂 1. 药品 抗癌药抗菌素,麻醉药和避孕药等 2.农药 杀虫剂,灭鼠剂,除莠剂和除霉剂等及他们的残留物 3.食品添加剂 4.化妆品 5.生物污染 第二组 工业生产中应用的或产生的环境诱变剂 1.工业烷化剂 2.有机溶剂及有机金属化合物 3.水污染物 4.空气污染物 5.重金属及其化合物 第三组 自然界存在的诱变剂与食品加工过程产生的诱变剂 1.生物碱 2.微生物代谢产物 3.食品加工过程中产生的诱变剂,（一）诱发突变的类型 基因突变、染色体畸变、染色体分离异常 1、基因突变（ gene mutation，点突变） （1）碱基替换（Base-pair substitution)：碱基配对性能的改变或脱落引起的突变。 碱基：腺嘌呤（A, Adenine) 鸟嘌呤（G, Guanine) 胞嘧啶（C, Cytosine) 胸腺嘧啶（T, Thymine) A-T; G-C, 三个碱基对构成一个密码子。 引起碱基置换的方式： 类碱基的引入： 正常碱基对的化学改变； 化学物与碱基结合 碱基对的自发突变,碱基置换的后果： 编码信息错误突变,HNO2和NH2OH引起正常碱基对的化学改变,（2）移码： DNA中增加或减少一对或几对不等于3的倍数的碱基对导致的突变。 化学物：氮蒽（杀菌剂）、二氨基丫啶 （3）DNA大段损伤 DNA链大段缺少或插入。 DNA链断裂后修复错误； 减数分裂过程中错误连接。 2、染色体畸变(chromosome mutation )：染色体突变 染色体结构异常：染色体或染色单体断裂或错误修复。,3、染色体分离异常（基因组突变） 不同物种动物的染色体数目, 物种 体细胞(2n) 性细胞(n) 物种 体细胞(2n) 性细胞(n) 人 46 23 猫 38 19 大鼠 42 21 兔 44 22 小鼠 40 20 狗 78 39,估计的人类内源性DNA损伤和修复过程,损伤类型 损伤发生率 最大修复速度,脱嘌呤 1 000 a 脱嘧啶 55 a 胞嘧啶脱氨 15 a 单链断裂 5000 2105 N7甲基化鸟嘌呤 3500 a O6甲基化鸟嘌呤 130 104 氧化性产物 120 105,注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细 胞修复的碱基对数计，a指虽已测出实际的值，但估计最大修复速度 为发生率的2倍以上,（二）DNA损伤的修复,1、复制前修复 光复活： 最常见的紫外线对DNA的损伤：相邻2个胸腺嘧啶形成二聚体。 修复：在长波紫外线或短波可见光诱导下，光裂合酶可催化嘧啶二聚体进行单体化。在人类未得到充分证明。 “适应性”反应 低剂量烷化剂可诱导一种专一蛋白质（酶）的合成，这种酶称为烷基转移酶或烷基受体蛋白。 可将结合到碱基上（鸟嘌呤）的烷基转移到酶本身的半光氨酸-SH基上，恢复嘌呤本身的结构。 多种细胞中存在。,切除修复 多步骤修复过程。在多种酶的作用下，将受损伤的碱基或异常核苷酸切除。 包括损伤部位识别外切酶、内切酶、连接酶等。 能修复UV、加合等多种形式的DNA损伤。 2、复制过程中的修复 损伤保留至复制时修复，容易发生错误。有些损伤保留至复制时才得以修复。 3-5外切核酸酶，具有校正读码功能，修复复制过程中的错误。 3、复制后修复（SOS修复) 仅限于原核生物。,（三）致突变作用的不良后果,哺乳动物 诱发突变 体细胞突变 生殖细胞突变 肿瘤 畸胎 显性致死 隐性致死 可遗传的改变,给有效剂量的诱变剂,（如果胚胎 （不可遗传 基因突变 接触毒物） 的改变） 平衡易位小的缺失,化学因素 物理因素 生物因素,环境因素,原癌基因 癌基因,原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失,二、化学物的致癌作用,人类单基因遗传病病种历年增加趋势,1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986,常染色体显性 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201 常染色体隐性 531 629 783 947 1 117 1 298 1 420 X连锁 119 123 150 171 205 243 286,合 计 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907,（一）化学致癌物的分类 化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物。 1、按对人类和动物的致癌性： 第一类，对人类是致癌物，即对人类致癌性证据充分。,第二类，对人类很可能或可能是致癌物： A组：对人类很可能是致癌物(即对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分)； B组：对人类可能是致癌物(即对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分)。 第三类，现有证据末能对人类致癌性进行分级评价。 第四类，对人类很可能是非致癌物。,2、 按作用方式分类 （1）直接致癌物：化学物本身直接致癌，一般是烷化剂。 （2 ）间接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代谢产物致癌。大多数致癌物为间接致癌物。 前致癌物：经代谢活化后才具有致癌活性的致癌物 近致癌物：活化过程中接近致癌物的中间产物。 终致癌物：经代谢转化最后产生的代谢产物,3、按作用机理分类 （1） 遗传毒性致癌物：主要由亲电子的致癌物组成，与DNA产生相互化学作用； （2）非遗传毒性致癌物：没有与遗传物质相互作用的证据，从其它生物学效应揭示作为致病性的证据。这类物质中很多能增加DNA合成、有丝分裂和细胞复制。,美国各种因素引起癌症死亡所占的比例 （Doll & Peto，1981),化学致癌研究的重要历史事件（1）,化学致癌研究的重要历史事件（2）,（二）化学物致癌作用机理 两大学派： 基因外机理学派/遗传外机制学派： 认为正常细胞恶性变时细胞DNA的一级结构即基因本身并没有发生改变，而是基因表达的调控失常，从而出现了异常的表型(恶性变细胞)。,致癌作用 外遗传机制的主要证据,肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关 肿瘤的癌性状态有时候是可逆的 致癌作用可由非诱变剂引起 并非所有致癌物都是致突变物 致癌作用与DNA甲基化的改变有关 体外细胞转化的频率很高,常见动物非遗传毒性化学致癌物,基因机理学派：认为正常细胞恶性变的根本原因在于细胞遗传结构在基因或染色体水平上发生了突变； 亲电子剂学说 体细胞突变学说 癌基因学说 多阶段学说(目前得到多数人公认),癌基因(oncogene) 能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用. 细胞原癌基因 本身是正常的细胞基因，是一类调控细胞生长分化的基因组，在进化过程中，通常处于静止状态，在化学致癌物、某些物理因素和生物因素的作用下被激活而进行表达，促进细胞分裂增殖，引起细胞转化，最终形成肿瘤。,原癌基因的功能分类（1）,原癌基因的功能分类（2）,原癌基因的功能分类（3）,抑癌基因(tumor suppressor gene),在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素的作用下，抑癌基因发生纯合缺失或失活亦会引起细胞的恶性转化而致癌。,已知的和候选的抑癌基因（1）,已知的和候选的抑癌基因（2）,致癌过程中涉及的两组基因比较,1、致癌作用的阶段性 a、引发阶段(initiating): 致癌物与某一组织相互作用导致“引发细胞产生的过程，也称为启动阶段。能导致“引发细胞产生的物质称为引发剂。,b、促长阶段(promoting ):促进引发细胞的表型在组织水平表达的过程。具有促长作用的化学物质称为促长剂或促癌物。 早期是可逆的，晚期是不可逆的 同时具有引发作用和促长作用的化学物质称为完全致癌物；而仅具有引发作用的化学致癌物，则称为不完全致癌物。,促癌剂致癌作用的靶器官,启动剂 促进剂 靶器官 亚硝甲基脲 苯巴比妥 肝、甲状腺 糖精 膀胱 4乙酰氨基芪 苯巴比妥，DDT 肝 己烯雌酚 乳腺、肝 环糊精 肾 亚硝基二乙胺 苯巴比妥 肝、甲状腺 巴比妥 肝、肾 2乙酰氨基芴 苯巴比妥 肝 糖精 膀胱 甲基硫脲嘧啶 甲状腺 丁基羟基苯甲醚 膀胱,C、进展阶段(Progressing stage)： 引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型转变为恶性型细胞等变化的过程。 不可逆。,致癌作用可能的进展剂,多阶段致癌的形态学和生物学特征,2、多阶段致癌过程中的遗传学和非遗传学改变 （1）遗传学改变： 多阶段致病模型的基本前提之一是多种遗传和或非遗传的改变，涉及多个独立的基因。 引发作用：机理对不同组织或相同组织的不同引发剂可能不同； 促长作用：至少涉及选择性地影响引发细胞增殖作用的某些非遗传因素。 进展阶段：经历一种或多种额外的可遗传改变。 致癌过程中遗传损伤：单个碱基对的置换到大的染色体改变基因表达异常，特别是涉及增殖和分化的基因。 目前认为，即使不是全部至少也是大部分肿瘤的进化中涉及癌基因(oncogene)和抗癌基因(antioncogene) 。,（2）细胞增殖 可能在致病过程的每一阶段起作用。 是DNA加合物转变为永久性突变过程的一个必要步骤。还能增强致突变物的效率。,（三）已知主要化学致癌物 1、基因毒性致癌物： a 、DNA烷化剂； b、前致癌剂： 硝基胺、芳香胺、多环芳香烃、杂环芳香烃、卤代烃、肼类 c、DNA干扰剂： Ni、Cr、Pb、Co、Cd、As，可能干扰DNA的修复、与DNA聚合酶反应，干扰DNA的合成、导致染色体变异。 2、非基因毒性致癌物(促进剂）： A、有丝分裂促进剂：选择性促进细胞分裂： 激