抗肿瘤药物相互作用.ppt

探讨抗肿瘤药物的相互作用,药物相互作用,理化相互作用 药效学相互作用 不同药物作用机制影响同一生理过程 药物动力学相互作用 一种药物影响另一药物的吸收、分布、代谢、排泄,药物动力学相互作用,药物代谢,大多药物代谢涉及CYP1、2、3 分布：肝、小肠上皮（CYP 3A4）、其他（肾、肺、脑、胎盘）,细胞色素P450（CYP）,P糖蛋白 PGPs,膜结合蛋白，耗ATP，将物质转出细胞 位于上皮的PGP阻止多种药物吸收 多药耐药蛋白 MDRP 肠上皮中PGP与CYP 3A4位置接近 许多药物同为PGP、CYP 3A4抑制剂,抗肿瘤药物的CYP和PGP特性,紫杉类药物相互作用,紫杉类药物及赋形剂均有药理活性 Cremophor EL （聚氧乙基蓖麻油） PGP介导的肠道排泄竞争性抑制 T1/2较长，终末清除半衰期80h Tween 80（聚山梨酯80） 可调节PGP 作用不肯定 清除迅速 紫杉醇、多西紫杉醇均为CYP 3A和PGP底物,紫杉类和蒽环类,Cremophor EL 减少蒽环类清除 TAXOL是PGP底物，与蒽环类竞争PGP介导的排泄,阿霉素与表阿霉素代谢,DOX-OL （活性）,DOX-OL-G （失活）,EPI-OL （活性）,EPI-OL-G （失活）,EPI-G （失活）,DOX,EPI,DOX=阿霉素 DOX-OL=阿霉素洛尔 EPI=表阿霉素 EPI-OL=表阿霉素洛尔 G =葡萄糖醛酸甙,紫杉类与蒽环类相互作用 时序依赖性,先紫杉醇后蒽环类，蒽环类清除下降，骨髓毒性上升，心脏毒性？ 两药应用间隔24小时，可能避免药代动力学相互作用,紫杉醇与蒽环类联合使用 注意事项,累积剂量 ADM及等效应药物360 mg/m2 (EPI 720 mg/m2) 单次剂量 ADM及等效应药物50mg/m2 先蒽环类、后紫杉醇 输注时间间隔4-24小时,紫杉类和铂类,紫杉类与其他药物,paclitaxel + CPT-11 CPT-11SN38 Cremophor EL docetaxel + CPT-11 TXT 清除 同为CYP3A底物 paclitaxel + topotecan 骨髓毒性,蒽环类相互作用,长春碱类与其他药物,L-ASP VCR肝代谢 先VCR后ASP MMC 急性肺毒性风险 抗生素 VCR肝代谢 CYP3A抑制 大环内脂类 增加VCR毒性 硝苯地平 VCR t1/2 钙通道抑制剂 VCR转出细胞 G-CSF 神经毒 CSFs妨碍 GM-CSF 与VCR累积量相关 神经生长因子修复,伊立替康相互作用,伊立替康,SN38,灭活,CYP 3A4,CE,UGT,CYP 3A4 ?,NPC,APC,CE 羧酸脂酶 UGT 葡萄糖醛酰转移酶,伊马替尼相互作用,代谢主要途径：CYP 3A 代谢次要途径：CYP 1A2，2D6，2D9，2C19,芳香化酶抑制剂与他莫昔芬 相互作用,他莫昔芬与其他药物,CYP3A4诱导剂 TAM水平 卡马西平、苯妥因 苯巴比妥、利福平 CYP3A4抑制剂 TAM水平 酮康唑、红霉素 TAM MMC溶血性尿毒综合症（HUS） 3M+/-TAM HUS 分别为9/94、0/45 (MMC30mg/m2),其他药物（1）,抗惊厥药物 强CYP诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥因 药物清除率 VP-16、VM-26、ADM、CPT-11、 TAXOL、VCR、TAM、TOR （ 无明显代谢酶影响：地西泮、卡巴咪嗪） 抗肿瘤药物 干扰巴比妥类代谢 CNS抑制 FU类 抗肿瘤药物 抗惊厥药物浓度 DDP、VCR 机制？,其他药物（2）,延长QT间期 抗心律失常药物 大环内脂类 克拉、红霉素 CYP3抑制剂 抗抑郁剂 SSRI 作用同抗心律失常 5HT3拮抗剂 多拉司琼、恩丹西酮 诱导QT延长 西沙比利 CYP3底物 酮康唑 CYP3抑制剂,5-HT3s与细胞色素P450酶,恩丹西酮已知的药物相互作用,AUC, 曲线下面积; ND, 无文献报道,1Cagnoni PJ et al. Bone Marrow Transplant 1998; 2Gilbert CJ et al. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 3Koriech OM Clin Oncol (R Coll Radiol) 1995; 4Bernand S et al. Dermatology 2000; 5Stanford BJ et al. J Psychopharmacol 1999; 6http:/www.jag.on.ca/hiv/Asp