《高血压利尿剂》PPT课件.ppt

高血压病的现代药物治疗进展,降压药物的种类,利尿剂 b受体阻滞剂 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素受体拮抗剂(ATRA) 肾上腺素能阻滞剂 其它,高血压治疗原则,任何药物在开始治疗时应用适当的最低剂量 尽量应用每天一次24小时有效的长效制剂 合理选择联合用药以实现最大的降压疗效，而副作用最小,选择降压药物时应考虑的个体因素,病人存在的心血管危险因素 有无靶器官损害 有无其它伴随疾病影响某种降压药物的使用 患者所用的药物有无相互作用 降低心血管危险的证据有多少 长期治疗的经济承受能力,降压治疗的目标,将血压降至理想水平135/85mmHg，有糖尿病者降至120/80mmHg 逆转靶器官损害 减少心血管事件及降低死亡率 提高生活质量,合理选择降压药物,利尿剂,始于1948年，几十年来国际大规模临床试验结果确定了其临床疗效 目前权威高血压治疗指南（如JNC-VI)仍主张将利尿剂作为无并发症高血压患者的一线药物之一,利尿剂单药治疗和联合用药,单药治疗 与安慰剂相比，平均收缩压及舒张压下降4-8% 联合用药 增加的降压效应约比单药治疗大2倍，即使血压下降815 与利尿剂联用有效的药物 ACEI， b受体阻滞剂,利尿剂的副作用,利尿剂的“心脏毒性作用”：有学者认为，利尿剂不能减少高血压患者后期心肌梗死发生率，并有可能使猝死增加 低钾血症：各种利尿剂平均约减少血钾0.5mmol/L，有1015病人血钾可降至3.5mmol/L以下，从而增加应激反应时心肌缺血导致的恶性心律失常 糖代谢：利尿剂可增加空腹血糖，降低糖耐量并加重高血压病人的胰岛素抵抗 脂代谢：双氢克尿塞长期应用可引起脂肪代谢紊乱，使血甘油三酯升高，并轻度增加胆固醇浓度,利尿剂的适应证,轻重度高血压病人 老年人单纯收缩期高血压 肥胖的高血压患者 高血压合并心力衰竭,利尿剂禁忌证,糖耐量降低或合并有糖尿病 伴有高尿酸血症或痛风患者 肾功能不全，血肌酐大于290mol/L,应用利尿剂的注意事项,高血压急症时可用短效利尿剂如速尿，长期高血压多用长效利尿剂如吲哒帕胺 其降压曲线平坦，故剂量宜小不宜大 一般中度限钠，每天58克 适量补钾，鼓励多吃富含钾的食物及水果,受体阻滞剂的一般特性,安全、有效、价格便宜 可单用或与利尿剂、钙拮抗剂合用 治疗48周后，收缩压下降1520mmHg及/或舒张压815mmHg 大多数制剂的充分作用在12天内即出现，停药大约2周血压恢复到基线水平 缺乏随机、双盲大规模多中心的长期临床试验报告,受体阻滞剂的作用方式,确切机制尚未完全明了 影响中枢神经系统 抑制交感神经活性、肾素血管紧张素系统 血浆容量、血管扩张剂前列环素、钙、心房利钠激素及压力感受器的重新调整,b受体阻滞剂的降压效应,血浆高肾素活性的病人用受体阻滞剂效果最好 有研究表明， 受体阻滞剂降压效应与年龄无关 高b1选择性的受体阻滞剂降压疗效优于非选择性制剂 控制安静情况下的血压与利尿剂、钙拮抗剂、受体拮抗剂及ACEI同样有效，控制运动情况下的血压，优于其它制剂,b受体阻滞剂的副作用,常见的副作用： 疲劳(1020)，与2受体阻滞肌肉代谢的效应有关；肢体寒冷(1020) 不常见的副作用： 支气管痉挛；激动不安(见于可通过血脑屏障的脂溶性制剂)；胃肠不适；眼睛闪烁；视觉盲点等 少见的副作用： 心力衰竭；肌肉痉挛；血浆CPK水平升高；皮疹；青霉素样反应；阳痿及性功能减退；停药后反跳(多见于快速停药者)等,钙拮抗剂的药理作用,对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低外周阻力，以小动脉为主 对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率、负性传导作用，保护心肌缺血、拮抗心肌肥厚 对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动脉压；改善区域性血流状况(心、脑、肾等)；影响心率及心输出量 其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等 对代谢效应：影响不大,钙拮抗剂的分类,Ia类，即二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等地平类药物 Ib类，即地尔硫卓类，包括地尔硫卓，克伦地平等 Ic类，即苯烷胺类，如维拉帕米等,三类一代钙拮抗剂的临床特点,二氢吡啶类： 血管扩张剂，特别是外周血管及冠状动脉 对心脏无明显作用，但可引起发射性心动过速 有抗钠利尿作用，无液体潴留 主要用于高血压、心绞痛 常见副作用有头痛、脸面潮红及心悸 维拉帕米 血管扩张剂，同时有负性传导、减慢心率及负性肌力作用 可引起便秘，房室传导阻滞等，头痛等较二氢吡啶类少见 主治室上速，也可用于心绞痛、高血压及肥厚性心肌病 地尔硫卓 药理作用与副作用介于上述两类药物之间,新一代钙拮抗剂的一般特性,大多属于二氢吡啶类 剂型多为控释、缓释片，作用时间长，降压平稳 对特异的血管床选择性高 生物利用度高 副作用小，耐受性好,钙拮抗剂在高血压治疗中的适应证,适用于多类型的高血压病人 尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病 老年高血压患者 妊娠期高血压,钙拮抗剂的不良反应,二氢吡啶类 反射性心动过速 激活交感神经 头痛、面红 外踝水肿 非二氢吡啶类 抑制心脏作用 降低心率 负性传导,ACEI-全面保护 心脑肾的一线降压药,肾素-血管紧张素-醛固酮系统在 高血压发生、发展中的作用,肝脏合成的血管紧张素原在肾素作用下转化为血管紧张素(Ang)，后者经ACE活化形成Ang Ang具有强烈的收缩血管作用 Ang刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，促水钠潴留 Ang刺激交感神经节使去甲肾上腺素分泌增加 刺激肾脏合成分泌前列腺素,ACEI的化学结构及构效关系,ACE是一种Zn+依赖性的金属肽酶 ACEI的共同作用是与ACE活性部位的Zn+结合，使之失活 与ACE的Zn+活性基团结合的配基可以是巯基、羧基和次磷酸基。含后二者的ACEI与ACE结合比前者更牢固，因此作用较强而持久,ACEI的分类,类，卡托普利(Captopril)为代表 半衰期短 本身即具有生物活性，进一步代谢为二硫化物发挥药理作用 血浆中以多种形式存在，并以结合态和游离态形式平衡，故作用时间长 类，依那普利(Enalaril)为代表 以前体药的形式进入体内后通过代谢转变成二酸的形式才有活性 肾脏排泄(福辛普利例外，它从肝肾双通道排泄) 类，赖诺普利等 水溶性，不经代谢，完全由肾脏排除,国内常用的ACEI药物的分类及特性,前肾素,肾素(肾),缓激肽,灭活,rpA tonin,ACE,ACEI,Kallikrein elastin cathepsin,血管紧张素原(肝),血管紧张素,血管紧张素,受体,血管收缩 释放激素 调节液体量 促进细胞增殖,抗细胞增殖 调节细胞凋亡,Cathepsin G CAGE Chymase,AT1R,AT2R,tpA、Cathepsin tonin,图 ACEI对肾素血管紧张素系统的影响,ACEI的降压机制,作用于循环中的RAAS，减少血浆Ang水平，引起血管扩张血压下降 作用于组织中的RAAS，包括抑制血管内皮细胞的ACE 调节或降低肾上腺素能活性 增加缓激肽和扩血管活性的前列腺素的形成 减少血管内皮细胞缩血管作用的内皮素释放 抑制醛固酮分泌，增加肾血流量，减少水钠潴留，有助于ACEI的长期降压作用,ACEI的大型临床试验,在高血压伴或不伴心力衰竭的心梗治疗： SAVE试验(卡托普利) SOLVD研究(依那普利) FAMIS(福辛普利急性心肌梗死研究) CCS1研究(中国) 高血压肾病或糖尿病肾病研究： AIPRI试验Lewis试验 血管保护研究： 培哚普利及西拉普利试验研究 PROGRESS试验,ACEI应用的临床优点,ACEI是一种安全有效的一线降压药 全面保护高血压的各个靶器官 显著降低心力衰竭的病残率和死亡率 延缓胰岛素依赖性糖尿病(2型)的进展 保护伴有蛋白尿患者的肾功能,ACEI应用的临床优点,与其它类型降压药相比： 不影响中枢神经、植物神经、交感神经：对运动、 麻醉、性功能无影响 不产生反射性心动过速 对代谢影响不明显 减少胰岛素抵抗 血钾稳定,ACEI应用的临床优点 ACEI对心脏的保护作用,ACEI对心室肥厚的影响,左室肥厚是高血压患者心血管事件一项重要的独立危险因素 ACEI可逆转高血压的左室肥厚，降低心脑血管的总死亡率 按血压mmHg下降计算， ACEI这一作用较其它降压药大2倍 该效应对血管性肥厚同样有效,ACEI对心力衰竭的影响,ACEI可防止心肌扩张及进行性心室重塑 Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study表明，ACEI可使症状性充血性心力衰竭病人死亡率下降27 在左室功能不全的研究中发现，ACEI对轻度有症状的心衰病人同样显著降低心血管病死亡率,ACEI对心肌梗死的影响,中国的CCSI研究：13634例发生急性心梗的患者在36小时内服用卡托普利(开搏通)，4周后心血管死亡率下降6.6% SAVE研究用卡托普利对急性心梗后316天及左室功能不全(LVEF40)的病人治疗，可降低总死亡率19 SOLVD研究证实，ACEI可分别使心梗、不稳定型心绞痛、心衰的发生率下降23、23、37 FAMIS(福辛普利心梗研究)发现，福辛普利可预防心室重构，降低远期心衰发生率，减少死亡率,ACEI应用的临床优点 ACEI对肾脏的保护作用,ACEI长期治疗可增加滤过率及肾血浆流量 ACEI可减少肾脏病人的蛋白尿 对肾功能不全患者，ACEI可降低肾小球内跨毛细血管压，改善残存肾单位的高滤过、高灌注,ACEI应用的临床优点 ACEI对糖尿病的影响,ACEI(卡托普利)可增加胰岛素的敏感性 ACEI(卡托普利、福辛普利等)可降低糖尿病肾病患者的微量蛋白尿 ACEI可延缓糖尿病肾病患者肌酐清除率的下降 ACEI可延缓糖尿病患者肾脏病变的进展,ACEI应用的临床优点 ACEI对血管的保护作用,长期使用ACEI可改善血管内皮功能，使高血压患者动脉的中层/腔径比值正常化 目前正在进行的PROGRESS试验的中期结果表明，ACEI很可能有减少脑血管病患者发生卒中风险的作用(最后结果尚未完成),ACEI的适应证,轻、中度及严重的高血压病人 高血压合并左室肥厚 高血压伴有外周血管病 左室功能不全或心力衰竭 心肌梗死后及心室重构 糖尿病伴有微量蛋白尿和/或糖尿病肾病 透析抵抗肾性高血压 硬皮病高血压危象,ACEI的联合用药,与利尿剂合用疗效确凿 对于治疗严重或急进性高血压，ACEI与钙拮抗剂联用特别有效 也可与 1受体阻滞剂联合用药增加疗效 一般不与受体阻滞剂联合治疗高血压,ACEI的不良反应,不良反应少，大规模的临床试验表明，其发生率低于10 干咳为最常见的副反应 最严重而罕见的副作用为血管神经性水肿,ACEI的禁忌证及各项慎用的情况,妊娠高血压 重度血容量减少 重度主动脉或二尖瓣狭窄 限制性心包炎 重度充血性心衰(NYHA4级) 肾性高血压尤其是双侧肾血管病变或孤立肾伴肾动脉狭窄 原因未明的肾功不全,药物相互作用,非甾体类抗炎药与ACEI联用可加剧肾功能损害 一般不与保钾利尿剂合用以免发生高钾血症,ACEI的用药选择,ACEI在高血压的治疗中有其共性，也有个性，应用时，应遵循个体化的原则 同一类药物中，其特有疗效及所拥有的大规模临床试验证实往往是具体选择何种ACEI的参考,ACEI的用药选择 有关开博通的经典临床试验,CCS1研究 SAVE临床试验 Lewis试验 CAPPP研究,CAPPP研究结论 开博通对靶器官的保护作用,卡托普利长期治疗降低总的心脑血管死亡率与传统药物(利尿剂和受体阻滞剂)一样有效 卡托普利比传统降压药物能更有效地降低致命性心血管事件，使总事件发生率下降46 降低高血压和糖尿病的临床事件 可优先选择作为治疗高血压的一线药物,蒙诺（福辛普利）的作用特点,独特的平衡肝肾双通道排泄途径 干咳发生率少 更有效的肾脏保护作用 预防心室重构 降低远期心衰发生率 减少死亡率,福辛普利的作用特点,FAMIS(福辛普利心梗研究)发现,AMI溶栓治疗的同时使用福辛普利可使70的患者左室功能维持正常 使死亡率及远期的心衰发生率下降35 AMI后LVEF45的患者，福辛普利可预防心肌重构 对经溶栓和3个月福辛普利治疗后LVEF40的患者，福辛普利可使死亡率和严重心衰的发生率下降43,总结：ACEI,ACEI实现血压平稳下降 对心脑肾起到全面的保护作用 是目前WHO/ISH与JNCVI及中国高血压联盟推荐的一线降压药,ARA分类及作用特点,分 类 二苯四咪唑类，氯沙坦为代表 非二苯四咪唑类，以Eprosartan为代表 非杂环类，以Valsartan(缬沙坦)为代表 作用特点 AT主要通过AT受体的亚型AT1型(简称AT1)起作用，促进高血压、动脉硬化、心脏肥大、糖尿病肾病等的发生、发展 ARA的共同特点是选择性阻断AT受体亚型，有效降低血压,ARA的降压疗效,氯沙坦50mg100mg与缬沙坦80mg160mg对轻中度高血压的降压幅度等同于受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂(控释硝苯地平等)、ACEI 对逆转左室肥厚、保护肾功能、延缓心力衰竭及肾病的进展可能具有同ACEI相似的作用，但尚缺乏大型临床试验的证据,ARA的适应证和不良反应,已获批准的适应证：轻、中度高血压 不良反应 该类药物进入临床时间不长，还需在