风湿免疫病用药肝损害的防治策略.ppt

1,风湿免疫病用药肝损害的 防治策略,1,题 纲,一、药物性肝损伤的现状 二、药物性肝损伤的诊断 三、药物性肝损伤的治疗,药物性肝损伤的现状,1,药物性肝损伤的定义,DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。 可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,1,药物性肝损伤的发病现状,药物性肝损伤占所有药物不良反应的10-15%。 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题. 在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。,Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765,1,常见引起药物性肝损伤的药物种类,尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏. 2008，13（6）：463-466,1,引起药物性肝损伤的常见药物,抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉 素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新 生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类 解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水 杨酸类、消炎痛等。 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等 抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。 抗抑郁药物：阿米替林。 抗癫痫药物：丙戊酸钠。,1,引起药物性肝损伤的常见药物,镇静药：苯巴比妥等。 抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。 抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。 降糖药物：优降糖、拜糖平等。 心血管用药：异搏定、安搏律定等。 中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、 山慈姑等。,1,易引起暴发性肝衰竭的药物,麻醉药 氟烷、安氟醚、异氟烷 抗菌药 磺胺类、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、非阿尿苷、曲伐沙星 抗惊厥药 苯妥英、丙戊酸、卡马西平,非类固醇抗炎药/止痛剂 对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸 其他 烟酸、拉贝洛尔 、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮,1,抗风湿药引起的肝损伤,非甾体类抗炎药（NSAIDS） 绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常，由于非甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年3.123.4/100 000人。 糖皮质激素（GC） 糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激素引起的脂肪性肝炎。,1,抗风湿药引起的肝损伤,慢作用抗风湿药（SAARDs） 也称缓解病情药（DMARDs），包括慢作用抗风湿药、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。 几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但其发生率依药物的品种而有不同。 以甲氨喋呤(MTX)和来氟米特(LEF)的概率最高,其次是柳氮磺胺吡啶(SASP)和含SH基药物例如布西拉明、D-青霉胺 植物药： 雷公藤，昆明山海棠,1,常用抗风湿药引起肝损伤的特点,非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易感性增高，更容易引起肝脏损害。 慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰氨基酚。 甲氨蝶呤（MTX）：血清ALT、AST、ALP呈现短暂升高，TBIL升高少见。肝纤维化为MTX长期治疗类风湿关节炎罕见但最严重的不良反应之一。 环磷酰胺：ALT、AST升高，TBIL升高，出现黄疸。 柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。,1,常用抗风湿药引起肝损伤的特点,来氟米特：引起一过性ALT、AST升高。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。 环孢素A：TBIL、TBA增高，血ALT可上升或正常。 羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与有肝毒性的药物合用时，应慎用。 雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型肝炎。 生物制剂：TNF-a拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的患者。,药物性肝损伤的诊断,1,药物性肝损伤的发病机制,药物本身或其代谢产物通过 改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性； 抑制细胞膜K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能； 在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤； 选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。,1,药物性肝损伤的临床表现,肝炎型： 临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高(正常230倍)，ALP和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。,1,药物性肝损伤的临床表现,胆汁淤积型 其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高(210倍)，结合胆红素明显升高(34500mol/L)，GGT及胆固醇升高。 过敏反应型 常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。,1,有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1周到3个月。 药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。 偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。 多伴有GGT升高。,药物性肝损伤的特点,1,药物性肝损伤的类型,急性药物性肝损伤(90%) 肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性药物性肝病(10%) 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,1,急性药物性肝损伤的定义,是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内。胆汁淤积型病程较长，可超过一年。 肝损伤的定义：ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上；或AST、ALP和TBIL同时升高，且其中至少有一项升高到正常上限2倍以上。,1,肝细胞性损伤： ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高。临床诊断标准：ALT升高大于正常2倍，ALP正常；或ALT/ALP升高倍数比值5 胆汁淤积性肝损伤： ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显。临床诊断标准：ALP正常2倍，ALT正常；或ALT/ALP2。 混合性肝损伤： ALT和ALP同时升高，其中ALT须2倍，ALT/ALP在25之间。,急性肝损伤的分型及诊断标准,1,药物性肝损伤临床分析思路,是否完全排除肝损伤的其他病因？ 追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？ 时序特征是指：首剂用药至肝损发生一般在590d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性）,1,药物性肝损伤临床分析思路,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？ 某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。,1,诊断标准,有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期： 初次用药一般590d内，有特异质者可5d，慢代谢药物可90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15d，出现胆汁淤积肝损伤的潜伏期30d。 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程： 肝细胞性ALT峰值在8d内下降50%（高度提示），或30d内下降50%（提示）；胆汁淤积型ALP或TB180d内下降50%。 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。,符合+，或前3项中有2项符合，加上第项，确诊,1,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期15d，胆汁淤积型和混合型30d（除外慢代谢药） 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,排除标准,具备第项，且具备第、项中的任何l项，可以排除,1,疑似病例,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。,1,RUCAM简化评分系统,1,RUCAM简化评分系统,1,RUCAM简化评分系统,1,RUCAM简化评分系统,注：8，极有可能； 68，很可能有关； 35，可能有关； 12，可能无关； 0，无关,1,急性药物性肝损伤临床监测,对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测; 对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏血清学指标; 对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测一次。 对ALT升高达2-5倍的无症状者，建议每1-2周监测动态变化，如ALT继续升高或大于10倍，肯定为急性肝损伤，须立即停药观察; 如ALT大于正常值3倍，TBIL随之增高达正常上限2倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝衰，需立即停药，密切监测病情。,1,发生药物性肝损伤的高危人群,饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者； 病毒性肝炎患者； 先前有特定药物发生不良反应病史的患者； 有基础疾病的患者(如艾滋病、糖尿病等)； 有遗传因素的患者 研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。 溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。,1,药物性肝损伤的易患因素,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,1,药物性肝损伤的易患因素,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,1,预后,如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10左右。 慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。,药物性肝损伤的治疗,1,药物性肝损伤的治疗,停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也避免使用同类结构或作用的药物。 误服大量肝毒性药的处理，宜早期洗胃、导泻、使用吸附剂以清除胃内残留，采用血透、利尿以促进排泄和清除。 加强支持疗法，维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物：如用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。 重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植,1,引起药物性肝损伤的停药指征,肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同时伴TBIL升高（高于3倍ULN），该药物需停用。 伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致死性的。 若ALT任一时刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持续2周；ALT高于3倍ULN同时血清TBIL高于2倍ULN，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。 除非出现如黄疸或血清TBII高于3倍ULN或PT-INR延长，胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。,1,药物性肝损伤的药物治疗,保肝降酶类：五味子类、 甘草甜素类 缓解胆汁淤积、退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸 保肝解毒药：还原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸 细胞膜、细胞器膜修复剂：易善复 促进肝细胞生长：促肝细胞生长素,1,药物性肝损伤的解毒剂,葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无 毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。 还原型谷胱甘肽：是体内代谢清除亲电子物质、 自由基的关键物质，补充外援，防止 细胞膜脂质过氧化。 外源性N-乙酰半胱氨酸 异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注 其他针对疾病或特殊药物的解毒