香豆素的结构类型

香豆素的结构类型 香豆素是由苯丙酸经氧化、环合而成，异戊烯基活泼双键结合位置不同，氧化情况不同而产生了不同的氧环结构，根据其取代基和连接方式的不同可分为以下几类：（1）简单香豆素类只在苯环有取代的香豆素，取代基包括羟基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊烯基。（2）呋喃香豆素香豆素核上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成呋喃环者称为呋喃香豆素。分为角型和线型（3）吡喃香豆素香豆素核上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成2，2-二甲基-吡喃环者称为呋喃香豆素。医学教育网|收集整理分为角型和线型。4）其它香豆素类-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。香豆素类化合物是一类非常重要的天然产物，广泛存在于多种天然植物中。亮菌甲素是一种重要的香豆素类化合物，于1974年从环菌属假密环菌中分离得到。亮菌甲素具有促进胆汁分泌的作用，对胆道口括约肌有明显的解痉作用，可用于治疗急性胆囊炎。另外亮菌甲素还具有抗菌消炎的活性，可用于治疗病毒性肝炎、慢性胃炎等。合成亮菌甲素及其衍生物并进行深入的药物化学研究及生理活性研究具有较主要的意义。 本论文共有三章。第一章综述部分，概述了香豆素类化合物的分类、应用及合成方法。第二章为亮菌甲素的伞合成研究，详细描述以3，5-二羟基苯甲酸为原料出发，利用微波辐射无溶剂条件下发生Knoevenagel缩合反应构筑亮菌甲素不饱和内酯环作为关键步骤合成亮菌甲素的研究工作。第三章为实验部分，介绍了论文中涉及反应的具体实验操作及部分中间体的谱图数据。 概述根据环上取代基及其位置的不同，可以分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等，如：当归内酯(angelicon，化合物3)、白芷内酯(isopsoralen，化合物4)、 美花椒内酯(化合物5)、亮菌甲素(armillarsinA，化合物6)。香豆素为羟基桂皮酸的内 酯类化合物，味芳香，广泛分布于高等植物内，尤其是伞形科【2】、芸香科、菊科、豆科、茄科、兰科、瑞香科、虎耳科和木犀科等植物；还有少数来自微生物，如黄曲霉菌 (Aspergillus)和发光真菌(Armillariallatabescens)产生的亮菌素类等都属于香豆素类； 还有人从海洋内生真菌中分离出新的异香豆素avicenninAt3】(化合物7)，至今从自然界中分离出的香豆素类化合物已近900种14l。香豆素及其衍生物不仅气味芬芳，而且很多具有相当强的抗菌活性，是化学化工及医 药工业的重要中间体；在化妆品、饮料、食品、香烟、乃至橡、塑制品中作为芳香剂；甚至可能直接用作药物，如：6甲基香豆素是很好的食品添加剂；羟甲香豆素胶囊、羟基香豆素片，它作为香豆素类衍生物作用于人体后能松弛奥狄氏括约肌，具有较强的解痉、镇痛作用，同时也能温和、持续地促进胆汁分泌，加强胆囊收缩和抗菌作用，具有明显的利胆作用，有利于结石排出，对胆总管结石有一定排石效果；曲克芦丁香豆素片、华法林、 醋硝香豆素、双香豆素等等香豆素类化合物都可以作为药用并在市场上销售。 香豆素类化合物在紫外光下常常显蓝色荧光；若带有含氧基团的衍生物甚至在可见光下也能呈现荧光；因此还可以用作荧光增白剂或用于激光染料。 膦异香豆素是一类新型的有机磷化合物，具有潜在的生物活性。本论文在前人工 作的基础上，对膦异香豆素进行了进一步的衍生化，成功地探索出将膦异香豆素结构中 与磷相连的环外烷氧基转变成羟基的方法，合成了一系列新的膦异香豆素化合物。全论 文共分为三章。 第一章，综述了异香豆素的生物活性和合成方法，以及医药有机磷化学的发展和 现状，并介绍了本论文的研究背景膦异香豆素的合成及生物活性的初步研究。 第二章，讨论了膦异香豆素和4卤膦异香豆素的合成方法，合成了3位有环丙基 的膦异香豆素和4一碘膦异香豆素：通过三甲基溴硅烷将膦异香豆素的p-OEt水解为 POH，合成了一系列该类化合物；最后总结了对膦异香豆素进行结构改造的一些不成 功尝试。11异香豆素的生物活性和合成概述 111异香豆素的生物活性 异香豆素(isocoumarins)是指具有苯并吡喃酮骨架结构的一类化合物，最初是从 植物和微生物的代谢物中分离出来的，因其与香豆素的骨架结构和天然来源非常相似而 得名 异香豆素具有广谱的生物活性，许多具有重要生物活性的天然产物和有机合成小分 子都含有异香豆素骨架结构。其生物活性主要包括作为蛋白酶抑制剂、抗菌、抗肿瘤、 抗高血压、抗关节炎等。 (1)蛋白酶抑制剂(1)蛋白酶抑制剂 据大量文献报道1I，异香豆素是一类有效的丝氨酸蛋白酶的自杀性抑制剂，其抑制作用发生在丝氨酸残基的活性中心打开内酯环生成酰基酶，该酰基酶可以继续与亲核试 剂(如溶剂或His57)发生反应，生成稳定的烷基化酶，从而使酶发生不可逆失活。DCI (化合物1)是最普通的一种丝氨酸蛋白酶抑制剂21，它几乎可以抑制所有的丝氨酸蛋白酶。化合物2和3在体外表现出抑制凝血酶活性，化合物3在兔子模型体内也表现出抑制凝血酶活性【3】o化合物4对凝血酶、凝血因子Xa、a、a和a具有抑制作用州。化合物5能抑制人嗜中性弹性蛋白酶HNE(Human Leukocyte(Neutrophil)Elastase)f51 除了抑制丝氨酸蛋白酶以外，异香豆素还能抑制一些具有代表性的蛋白酶，如半胱 氨酸蛋白酶(cysteine protease：caspase-3)、天冬氨酸蛋白酶(aspartyl protease： HIV-protease)、20S蛋白酶体(20S proteasome)和淀粉状蛋白多肽Y一胰泌素酶中间产 物(amyloid peptide Ysecretasemediated production)等6I。112异香豆素的合成 异香豆素具有广谱的生物活性，同时也是合成杂环和碳环化合物十分有用的中间 体，因此异香豆素的合成一直以来都是研究热点，倍受关注。对于异香豆素的合成，近 年来研究者们已经作出了很多努力，有利用传统的方法合成这些杂环化合物6，181，也有利用过渡金属催化，尤其是利用钯催化合成的方法阻2。1 香豆素类化合物在农业上的应用 11对植物的生长调节作用 香豆素化合物作为植物保护素，还控制植物的生长过程，调节植物生长活动Hjl。Baskin等(1967)从Psor- alea subacaulis种皮提取到的香骨脂素(Psoralen)，能够抑制自身植物种子的萌发和其它植物种子的萌发和根的 伸长；Psoralea和Angelica属植物果实中的Psoralen可以作为自我萌发抑制剂，此外该类化合物对其他植物有异株克生作用拍】。Juntilla(1975)研究发现东莨菪亭和伞形酮是中国白菜苗非常有效的生长抑制剂川。来自Heracleum laeiniatum中的香豆素类化合物可以抑制莴苣种子的萌发和苗根的生长。Hara等(1973)认为香豆素类至 少可以抑制纤维素的合成而调节植物生长哺1。Kupidlowska(1994)等人以黄瓜为材料，用香豆素处理，发现处理 后的黄瓜细胞内膜减少，内质网膜上的核糖体减少，胞内出现去除核糖体质网膜，同时出现包括内膜降解的质 体，最可能是自我吞噬的一种特征。在高等植物中，此类化合物主要积累在保卫细胞、上皮细胞、以及叶子亚表皮细胞中心液泡中峥10，能清除 活性氧达到保护植物的作用。PeA_rezRodroAguez等uu(2001)研究发现当n vermicularis遭受过多紫外线照射 时，其体内的THC(3，6，7一trihydroxyeoumarin)，在细胞壁内侧和叶泡膜周围积累，而起到减少紫外线损伤的作 用，主要因其抗氧化特性而阻止过度辐射造成的氧化损伤，此前已经证明THC与其它酚类化合物一样，能抑制 膜脂过氧化、清除超氧自由基和过氧化氢，是有效的抗氧化剂2”1，进一步的研究发现THC有着与抗坏血酸一 样高的抗氧化活性，其抗氧化活性的贡献主要来自邻二羟基的出现“。Chong研究发现6一甲氧基一7一羟基香豆素类化合物在植物中也可以清除过敏反应引起过多的活性氧引。12作为植保素的研究 香豆素类化合物作为植物合成的苯丙烷类次生代谢产物，与其它一些苯丙烷类化合物如黄酮、异黄酮、1，2 一二苯乙烯等一样，有许多重要生物功能：抗微生物活性、紫外线保护，可作为调节昆虫、共生菌、病原菌与植物 互作反应的信号分子。许多病原菌诱导的苯丙烷类化合物(例如：香豆素，异黄酮)，因为它们在体外有抑菌活性，同时在植物体内可以积累到防止感染的浓度，被认为是植保素“。Beier(1983)报道这类化合物影响植物的 许多活动，例如作为植物毒素来保护植物免受感染，可以阻止病原物在植物体内繁殖1。 多种植物在受到微生物侵染或激发子诱导时能够合成香豆素类化合物，早在1960年Hughes等报道，被 Phytophthora infestan,感染的土豆块茎中，在感染部位周围有东莨菪苷的积累u引。20世纪70年代Fritig等在TMV侵染的烟草中也发现有香豆素类化合物东莨菪苷的合成，由TMV造成局部坏死过敏反应中也发现有东莨菪苷的积累u引。此外Houh等(1996)发现胡萝卜被真菌感染时产生一种香豆素羟化衍生物，被认为是具有抗 真菌活性的植保素旧。Sehalk等(1998)研究结果表明，在对真菌激发子做出反应时，烟草培养细胞中发现有东 莨菪亭的积累。在烟草对TIVlV过敏反应中在局部坏死周围有东莨菪亭所产生的荧光环口。Gutie1TeZMella do等(1996)发现且tuberosus对植物病原菌或激发子反应时合成天然香豆素化合物Ayapin陋1。Kauss等(1993)以粗制真菌激发子处理大麦悬浮细胞，发现有香豆素化合物的合成旧1。这类化合物的合成与病程相关， 研究发现在一些植物一病原物不亲和互作中东莨菪亭被快速显著地合成，而在亲和互作中东莨菪亭合成很慢并 以还原态形式存在瑚1。Chong等(2002)以烟草BY2原生质体为研究材料，接种烟草花叶病毒前进行东莨菪亭 处理和对照加水处理，所用东莨菪亭浓度不影响原生质体的存活，在接种48h后，用全长rMVDNA作探针杂交，结果显示东莨菪亭处理与加水处理相比，TMV基因组RNA在原生质体中显著减少1。2抑制病原微生物机制的研究 21香豆素类化合物抑制病毒机制 早在1978年，Elsevier B等发现香豆素可用来防止由HSV一1引起的人体感冒疮再发生。Keating(1997)报道香豆素化合物Warfarin能与DNA相互作用，表现抗病毒活性瞳7|。Mazumder等(1996)研究表明4一羟基香豆素类化合物是HIV病毒整合酶的抑制剂，进而阻止病毒复制汹】。Zhao(1997)等通过生物化学和重组整合酶实验，证明包含一个或多个羟基的香豆素化合物可作为整合酶的抑制剂。Huang(1994)发现一种香豆素衍生物Camphanoyl khellaeton(DCK)在纳摩尔水平抑制HIV一1，经过分析DCK的立体异构对其抑制活性是必要的。Sekiguchi等(1996)报道香豆素能抑制牛痘病毒，其机制是：香豆素通过与解旋酶B亚基结合，阻止ATP结合的位点，从而阻止解旋酶与DNA的相互作用，抑制牛痘拓扑异构酶，并且证实香豆素以非共价键结合而抑制拓扑异构酶与双链DNA的结合。蛇床子素在抗病毒机制上有所不同，Hyang等(1996)研究发现，经过蛇床子素处理后HBV表面抗原的分泌在离体条件下受到抑制，发现HBV表面抗原糖基化增加，并认为蛇床子素通过增加HBV表面抗原糖基化抑制分泌H“。 22香豆素抑制细菌机制 Stadler等(1984)报道，花椒毒素等对细菌和真菌具有强烈的抑制作用】。Weinmann(1997)发现woodruff (Galiumodoratura)的抽提物有抗菌潘隆，其成分主要是香豆素类化合物。Femandez(1996)发现羟化香豆酸这一类香豆素相关化合物，能抑制革兰氏阳性菌m】。香豆素相关化合物具有抗菌、消炎活性，作为许多酶系的抑制剂。以香豆素为基础的抗生素药物香豆霉素Al、新霉素和氯霉素等通过抑制拓扑异构酶B亚基与ATP的结合，阻止其催化ATP的水解而阻碍DNA复制m1。此外实验证明香豆素类药物还能抑制拓扑异构酶。 Moniea等(2000)发现抗菌药物新霉素除作用于拓扑异构酶外还能和HSP90分子伴侣c一端ATP结合域结合。香豆素除与DNA复制有关外，还影响到蛋白合成。Ramaehandiran(2000)等研究发现香豆素衍生物与细菌氯霉素乙酰基转移酶N端结合导致大量核糖体停留在已经停止的地方，经过分析N端的修饰影响到CAT(氯霉素乙酰基转移酶)新生肽的延长，从而导致4kD肽链的积累。23香豆素类化合物抑制单加氧酶，Moniello(1996)研究结果表明香豆素能减少真菌对纤维素的附着能力,同时能抑制Nfrontalis对葡萄糖的吸收1。真菌中，甾醇在调节膜的可塑性或流动性方面起着重要作用，而在万方数据其合成过程中有关键酶P450的参与，而香豆素类药物在人体中抑制P450酶已有报道，Kleiner等(2001)研究结果表明，人们饮食中接触的几种香豆素有些可以抑制P450调节benzootpyrene(Bo【P)，及7，12一dimethyl-benz0【anthracene(DMBA)在活体中的代谢，阻止老鼠上皮细胞中DNA加合物的形成，阻止BdP、DMBA引起的肿瘤。Thull等(1994)研究表明，黄酮、香豆素还有其它的含氧化合物可以抑制单氨氧化酶A和B，从而可以治疗疯颠。此外香豆素化合物还作为脂氧合酶和环氧合酶的抑制剂，在12一HETE及LTB。合成过程中，七叶亭是L0和COX代谢途径的抑制剂。Resch等(1998)证明蛇床子素是5一lipoxygenase的选择抑制剂旧。 3香豆素类化合物蛇床子素作为杀虫抑菌生物农药的研究蛇床子素(Osth01)，其化学名称为8一(3一甲基一2一丁烯基)甲醚缴形酮，属于香豆素类化合物，该类化合物的核心结构由苯环和吡喃酮环组成。作为香豆素类化合物的一员，蛇床子素除具有香豆素的核心结构外，还有异戊烯结构，异戊烯结构化合物作为植保素在抗病中有着重要作用口。王超等(2003)报道蛇床子素对菜青虫、小菜蛾低龄幼虫等害虫具有触杀作用m】，对辣