《消化系统药物》PPT课件-2.ppt

从1996年以来，A2B种类的领先产品阿斯特拉-捷利康公司的奥美拉唑（Prilosec Losec, omerazole），作为世界销售额领先的药品，仅由辉瑞公司的他汀类药物Lipitor超过。阿斯特拉-捷利康公司在2000年占抗溃疡药物市场的34.7%。,2010年世界抗溃疡药物市场预测,第六章 消化系统药物 （抗溃疡药物）,在上个世纪90年代，象奥美拉唑（Prilosec）这样的质子泵抑制剂（PPIs）开始超过较老的组胺拮抗剂，如葛兰素-史克公司的雷尼替丁（Zantac, ranitidine），作为用于溃疡，胃灼热，胃食管反射疾病的更好的治疗剂。,要求： 1、了解常用抗溃疡药的分类及作用机制。 2、从先导化合物经结构修饰开发新药的一般方法。 3、掌握常用的药物及合成方法。,胃壁细胞分泌胃酸的过程,（1）组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激相应的三者受体， 引起第二信使cAMP或钙离子的增加,（2）经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内 向细胞顶端传递,（3）质子泵(H+/K+-ATP酶)把氢离子压入胃腔后进行 离子交换形成胃酸,B.J. Marshall J.R. Warren,H1受体：支气管、胃肠道 抗过敏药 H2受体：胃粘膜、十二指肠壁细胞膜 抗溃疡药 H3受体：CNS,组胺酸脱羧酶,Histamine,释放 组胺,H2受体,与不同受体结合,储存,激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶,组胺酸,一、西咪替丁的设计 1970年，美 史克公司，合理药物设计的典范 组胺有激动活性，无拮抗活性 咪基组胺先导化合物，活性很弱的部分激动剂 SKF91851作为拮抗剂活性很低，但已不是激动剂 硫代布立马胺再延长侧链，拮抗作用为咪基组胺的100倍。（口服难吸收）,甲咪米特环上引入甲基，侧链引入S，拮抗活性进一步提高。（肾脏毒性，硫脲引起） 西咪替丁引入CN取代基，碱性下降，拮抗活性提高。 不良反应：抗雌激素作用，精神紊乱，中断用药，复发率高。,二、结构类型 1、咪唑类 第一代H2受体拮抗剂,西咪替丁,用于治疗活动性十二指肠溃疡和上消化道出血， 预防溃疡复发；副反应是导致雌激素类的副作用,性质,（1）白色或类白色结晶性粉末，具有弱碱性，可与盐酸 成盐反应，具有多晶现象,（2）化学稳定性好，对湿、热、紫外线稳定，但分子中 的氰基在酸性条件下水解生成胍,（3）鉴别,A.氰基水解成胍后，与铜离子结合成蓝色沉淀,B.灼热后，放出硫化氢，能使PbAC试纸显黑色,临床用途,用于治疗活动性十二指肠溃疡和上消化道出血， 预防溃疡复发；副反应是导致雌激素类的副作用,本品对细胞色素氧化酶P450有抑制作用，所以与本品 同时使用的其他药物会出现代谢缓慢，作用时间延长， 毒性上升的现象,2、呋喃类 第二代H2受体拮抗剂,雷尼替丁（英 格莱素公司）抑制活性为西咪替丁的10倍，副作用小，复发率低，81年用于临床，86年世界第一，十年不变，带来巨额利润，2002年专利到期。,活性为第一代的5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高， 具有长效和速效的特点；副作用比西咪替丁小，无抗 雄性激素的副作用，与其他药物的相互作用小,3、噻唑环类 第三代H2受体拮抗剂 选择性更高,法莫替丁 日本开发，活性为西咪替丁的50倍，低毒、高效、长效,分子中有噻唑环和磺酰胺结构，作用强度为cimitidine 的30-100倍，也无雌激素作用，剂量小，药理作用类似 于雷尼替丁,4、哌啶甲苯类,罗沙替丁，86年上市，长效,含有哌啶甲苯结构，是分子中不含S原子的H2受体拮抗剂,H2受体拮抗剂的构效关系,结构由三部分构成，即碱性芳杂环，平面结构的 极性基团（脒脲基团）和易曲绕中间连接链,1、碱性芳杂环：与组胺受体相结合,2、脒脲基团：在生理pH下可以部分电离，能和受体 形成氢键,3、易曲绕中间连接链：链的长度以4个原子最佳， 且以含硫原子链为佳,三、质子泵抑制剂,（一）定义,H+/K+-ATP酶，存在于胃壁细胞表面。质子泵抑制剂是 通过抑制质子泵，抑制胃酸分泌的药物。,（二）抑制作用强，选择性高,1、该酶是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种 刺激引起的胃酸分泌，作用面广,2、该酶是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分 的作用很强,3、质子泵抑制剂仅存在于胃壁细胞表面，可选择性地 浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，其作用持久,苯并咪唑类 瑞典,奥美拉唑（前药，洛塞克）,1、结构,（1）由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰 基构成,（2）有手性，具有光学活性，体为吡帕拉唑， 药用其外消旋体,2、性质,具有弱碱性和弱酸性，在水溶液中不稳定，对强酸 也不稳定,3、抑制作用强,口服后在十二指肠吸收，可选择性聚集在胃壁细胞的 酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，其作用持久， 即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用,4、作用机制,在胃壁细胞的酸性条件下，依次转化为螺环中间体， 次磺酸和次磺酰胺，以活性代谢物次磺酰胺的形式与 H+/K+-ATP酶共价结合，产生酶抑制作用，这种共价 结合，导致不可逆抑制，是次磺酰胺的前药,5、体内代谢,主要途径为氧化代谢，吡啶环的甲基羟基化，苯并 咪唑环的6位羟基化,6、临床用途,治疗十二指肠溃疡的治愈率较高，对消化性溃疡， 食管炎疗效显著,7、结构改造,苯并咪唑环、吡啶环、连接这两个环系的亚磺酰基,日本 兰索拉唑,不可逆质子泵抑制剂的副作用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦的反馈机制，导致 高胃泌素血症，甚至导致胃癌的可能，所以在临床上不能长期连续使用。,四、前列腺素类似药 米索前列醇,第二节 止吐药,1、止吐药的作用机制,呕吐神经反射环受多种神经递质影响，止吐药物能 阻断该反射环,2、分类,抗组胺受体止吐药,抗乙酰胆碱受体止吐药,抗多巴胺受体止吐药,一、5-HT3拮抗剂,昂丹司琼(Ondansetron),1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基- 4H-咔唑-4-酮,咔唑环的3位具有手性， R体的活性较大， 但药用其外消旋体,（一）先导物的结构类型,1、含吲哚环的结构,5-羟色胺,格拉司琼、托烷司琼、 昂丹司琼,2、苯甲酰胺类化合物,甲氧氯普胺,氯波必利、达佐必利、 西沙必利,INN后缀 为司琼,INN后缀 为必利,（二）临床用途,本品为强效、高选择性的5-HT3拮抗剂。对5-HT3、 5-HT3、肾上腺素1、2、1、胆碱、GABA、组 胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用。,本品可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌 症病人的药物治疗，还可用于预防和治疗手术后的恶 心和呕吐,（三） 5-HT3拮抗剂的基本药效结构,与芳环（吲哚）共平面的羰基和碱性中心,二、其他止吐药,（一）盐酸地芬尼多(Difenidol),抗乙酰胆碱受体止吐药,-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐,本品对各种中枢性，末梢性眩晕有治疗作用，有止吐 及抑制眼球震颤作用。副作用小，无抗组胺的作用,（二）马来酸硫乙拉嗪(Thiethylperazine),抗H1组胺受体止吐药,本品与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，经炽灼后遇 PbAC试纸生成黑色的PbS沉淀,本品能抑制催吐化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用， 用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐,第三节 促动力药,一、甲氧氯普胺(Metoclopramide),N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,1、性质,（1）与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化 后消失,苯甲酰胺的衍生物,（2）含有叔胺和芳伯胺结构，具有碱性,（3）含有芳伯氨基，可发生重氮化反应,2、作用机制,为多巴胺D2和5-HT3受体拮抗剂,3、临床用途,具有促动力作用和止吐作用，是第一个用于临床的 促动力药。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系 症状）,二、西沙必利(Cisapride),苯甲酰胺的衍生物,分子中有两个手性碳，四个异构体，但药用其顺式 的两个外消旋体,1、作用机制,选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过 胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。 但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高。,2、体内代谢,有首过效应，主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和 芳环上的羟基化反应，本品经细胞色素P450进行氧化代 谢。,3、用途,广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病,4、不良反应,与其他CYP314抑制剂合用，会出现药物的相互作用， 发生QT期延长等严重的心脏不良反应。,5、类似药物,依托必利(Itopride),莫沙必利(Mosapride),三、多潘立酮(Domperidone),苯并咪唑,多巴胺D2受体拮抗剂,本品极性较大，不能透过血脑屏障，较少甲氧氯普胺 的中枢神经系统的副作用。,本品主要用于止吐和促进胃动力作用,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物,一、肝病辅助治疗药,（一）联苯双酯(Bifendate),在传统中药五味子的有效成分研究中，用全合成五味子 中保肝的五味子丙素的中间体进行临床研究得到的药物,全合成产品,1、性质,（1）含有酯的结构，可与异羟肟酸铁显暗紫色,（2）含有联苯的结构，可用紫外吸收特征峰作定性和 定量分析,2、临床用途,能使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的功能和肝 保护作用，不足之处是远期疗效不巩固，临床适用于 迁延性肝炎和长期谷丙转氨酶异常患者,为了增加其生物利用度，可做成固体分散的滴剂，使 其用量减少为原来的1/3,3、结构类似物,双环醇(Bicyclol),本品极性较联苯双酯大，药代动力学性质与后者差异 较大，除具有保肝作用外，还可用于治疗慢性肝炎所致的 转氨酶升高,（二）水飞蓟宾(Silibinin),黄酮类化合物,本品为类白色结晶性粉末，有吸湿性，不溶于水。为 改善溶解性，做成水飞蓟素葡甲胺盐,本品具有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用，是一些保 肝药物的主要成分,二、胆病辅助治疗药