慢肺高压临床最新分类概述及诊治误区.ppt

慢性肺高压-临床最新分类概述及诊治误区,天津医科大学第二医院心脏科 张承宗,2010.07,肺动脉高压定义,指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变，导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征，最终致使右室扩张，引起心力衰竭，乃至死亡。,肺动脉高压的诊断标准,肺动脉平均压(右心导管测定)，海平面，静息状态下25 mmHg，运动状态下30 mmHg，肺毛压15 mmHg，肺阻力3 wood。,基础疾病 危险因素,遗传倾向,肺血管损伤,内皮功能障碍,血小板激活,平滑肌细胞增殖,肺血管收缩,原位血栓形成,肺血管重塑,肺血管功能障碍、血栓栓塞、闭塞,NO、PG、ET K+-channel,IL-6、5-HT、VEGF VIP、 K+-channel,肺动脉高压的形成,肺疾患/低氧症,血栓栓塞性疾病,特发性PAH和动脉性PAH,Class I :PAH,肺高血压/肺动脉高压概念,注:先心病和血栓栓塞性肺高压居多,慢性肺动脉高压的发病情况,特发性PAH 中国1-2百万/年, 女:男=3-4:1 包括老年,幼儿平均年龄36岁 一年病死率15%,老年人无统计数据 老年主要来源于肺血管继发病变:第3.4类肺疾病或缺氧相关PAH,慢性血栓和/或栓塞性PAH(CTEPH),也有第2类长期左心疾病所致“非肺动脉高压性肺高血压”。 老年注意症状缺乏特异性,易误诊,肺动脉高压分类历史回顾,1973年WHO瑞士GENEVA第一届原发性肺动脉高压国际研讨会 1998年WHO法国EVIAN第二届原发性肺动脉高国际研讨会 2003年WHO意大利VENICE第三届肺动脉高压专家工作组会议 2008年WHO美国加尼福里亚州Dana Point第四届肺动脉高压会议,2004年欧洲心脏病学会(ESC)肺动脉高压的诊断和治疗指南（Eur Heart ,2004, 25:2243-2278） 2004年美国胸科医师学会（ACCP）肺动脉高压的诊断和治疗：ACCP循证医学临床实践指南（Chest,2004,126:31s-62s） 2007年ACCP再次发布肺动脉高压内科治疗：当今ACCP循证医学临床实践指南（Chest,2007,131:1917-1928） 2007中华医学会心血管病分会 肺动脉高压筛查诊断与治疗共识（中华心血管病杂志，2007，35：979-987）,关于指南,2009年美国心脏病学基金会/美国心脏学会(ACCF/AHA)肺高压专家共识(J Am Coll Cardiol,2009,53:1573-1619) 2009年欧洲心脏病学会(ESC)肺动脉高压诊断和治疗指南(Eur Heart J,2009,30:2493-2537) 2010年中国即将出台肺动脉高压指南,2003年WHO威尼斯对肺高压的分类原则,1、肺高压（pulmonary hypertesion,PH）肺内循环系统发生高血压，包括肺动脉高压、肺静脉高压和混合性肺高压。 2009年ESC肺动脉高压诊断和治疗指南又译为”肺动脉高压” 。名称不统一。,2、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）孤立的肺动脉血压增高，肺静脉压力正常，肺小动脉病变，即肺毛细血管前肺高压。 ESC译成”动脉型肺动脉高压”。,3、特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary arterial hypertension ,IPAH）排除肺静脉高压后，没有发现任何原因，包括遗传、病毒、药物、免疫等。 动脉型肺动脉高压主要一类,过去称”原发性”。,2009年肺动脉高压ESC诊断和治疗指南,肺高压的诊断分类 (2003年第三次WHO PAH工作组会议，威尼斯),2008年Dana Poit分类,ALK-1= activin receptor-like kinase 1 gene (活化素受体样激酶1基因) BMPR2= bone morphogenetic protein receptor 2 (骨形成蛋白受体2),伴发肺动脉高压的临床疾病可以分为6大类，它们有着不同的病理学、病理生理学特点，诊断和治疗也各不相同。,2008年分类,1.肺动脉高压 1.1特发性肺动脉高压 1.2遗传性肺动脉高压,1.肺动脉高压 1.1特发性肺动脉高压 1.2遗传性肺动脉高压 1.2.1人骨形成蛋白受体基因突变（BMPR2) 1.2.2活化素受体样激酶，转化生长因子-受体基因突变 1.2.3未知基因突变,2008年分类,1.3药物和毒物所致 阿米雷司、芬氟拉明等明确相关 甲基苯丙胺非常可能相关 化疗药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)可能相关,2008分类,1.4相关因素所致 1.4.1胶原血管病 系统性硬化症患病率7%-12% 系统性红斑性狼疮、混合性结缔组织病 1.4.2HIV感染 1.4.3门静脉高压相关性 患病率2%-6%（POPH),2008年分类,1.4.4先天性心脏病 体-肺分流艾森曼格综合征 （ASDVSDPDA等）包括大、中、小缺损及心脏外科手术后PAH,2008年分类,1.4.5血吸虫病 多因素所致，包括虫卵栓塞、局部血管炎等。患病率4.6% 1.4.6慢性溶血性贫血 包括遗传和获得性，其中镰刀细胞病（sickle cell disease,SCD）常见。部分合并肺静脉高压。机制未明,2008年分类,1 肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤 PVOD和PCH罕见，归于第1大类。原因：组织病理、临床表现、危险因素、家族遗传相似。但存在差别，包括合并症、治疗反应和预后不同-1,2008年分类,2.左心疾病相关性肺高压 肺动脉压力升高部分与肺静脉压力升高有关（肺血管压力梯度12mmHg,PVR可3wood） 2.1左心收缩功能不全 2.2左心舒张功能不全 2.3左心瓣膜疾病,2008年分类,3.与呼吸系统疾病和缺氧相关的肺高压 3.1慢性阻塞性肺疾病 3.2间质性肺疾病 3.3同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病 3.4睡眠呼吸障碍 3.5肺泡低通气综合征 3.6慢性高原病 3.7肺泡-毛细血管发育不良 MPAP 25-35(50)mmHg,肺动脉高压不严重,2008年分类,4.慢性血栓栓塞性肺高压 （CTEPH）最常见。急性肺栓塞进展占4%。来源肿瘤、外源性物质等少见。 不再区分近端和远端,2008年分类,5.病因未明或多因素所致肺高压 5.1血液学疾病 骨髓增生性：真性红细胞增多症、血小板增多症、慢性髓样白血病 脾切除术后,2008年分类,5.2 全身系统性疾病 结节病多种机制（缺氧、外源压迫、血管床破坏等） 肺朗罕氏细胞病 组织细胞增多症：淋巴管平滑肌病、多发性神经纤维瘤、血管炎,2008年分类,5.3 代谢性疾病 糖原累积病、高雪病（Gaucher disease）、甲状腺疾病（甲低或甲亢） 5.4 其他 病因混杂：肿瘤梗阻（包括瘤栓）、纵隔纤维化、长期透析的慢性肾功能衰竭（患病率40%，多种因素所致）,症 状 * 呼吸困难 最常见的症状是劳力性呼吸困难，疲乏，运动耐量进行性降低；端坐呼吸 可见于毛细血管前肺动脉高压（COPD）和毛细血管后肺动脉高压（左心衰竭）；夜间阵发性呼吸困难有助于诊断肺静脉高压 *典型劳力性心绞痛 偶尔见于右心室心绞痛为严重毛细血管前肺动脉高压所致；不典型胸痛可为肺动脉高压的常见症状 *劳力或自发性晕厥前状态或晕厥 预后不良 *咯血和声音嘶哑（增宽的肺动脉压迫喉返神经） 了解相关病史,体格检查,P2亢进向心尖部传导，颈静脉压升高，右心室抬举样搏动和右心室S3奔马律提示右心室衰竭。 分界性紫绀和杵状趾 PDA导致的艾森曼格综合征 中心性紫绀和杵状指 VSD导致的艾森曼格综合征 P2亢进伴分裂RBBB ASD导致艾森曼格综合征 左心室衰竭LVEDP升高或二尖瓣或主动脉瓣疾病的表现均提示毛细血管后肺动脉高压,胸部X线检查,中心肺动脉扩张伴外周肺动脉突然变细 右下肺动脉增宽 肺动脉线样钙化 长期肺动脉高压 肺血流量增多 艾森曼格综合征 左心房扩大和/或肺静脉充血 毛细血管后肺动脉高压,心电图检查,右心室肥厚，右心房扩大，敏感性55%，特异性70% 。导联出现S波。 右胸前导联ST-T改变。,经胸多普勒超声心动图检查,右心室收缩压和肺动脉收缩压测定 心腔大小和功能测定 瓣膜病及其严重程度评价 心腔内分流评价等 超声测量肺动脉收缩压（PASP）与右心导管测法相关良好（r=0.570.93） ，PASP 36 50mmHg轻度肺高压需结合临床，国际标准：PASP40mmHg拟诊。,其他辅助检查,多导睡眠扫描检查 除外睡眠呼吸障碍导致的肺动脉高压 人类免疫缺陷病毒抗体，抗核抗体，类风湿因子，肝功能检查和甲状腺功能检查用于 毛细血管前肺动脉高压 脑钠肽或前体(BNP/NT-proBNP),肺动脉高压的特殊检查,肺功能检查和血气分析 ECT肺通气/灌注显像V/Q 胸部CT 核磁共振成像 肺动脉造影,右心导管技术 -PAH实际是一血流动力学概 念 金标准 FC-级需作指导治疗,右房压； 肺动脉收缩压/舒张压/平均压； 肺循环阻力； 肺毛细血管嵌顿压：诊断IPAH必须指标； 心排血量/心指数； 急性药物试验：NO；依前列醇，腺苷； 吸氧试验； 肺动脉高压的严重程度分级 ： 轻度：MPAP 25-40mmHg 中度：MPAP 41-55mmHg 重度：MPAP 55mmHg,血流动力学评价 急性肺血管扩张试验,部分PAH可能与肺血管痉挛有关，钙拮抗剂可改善预后。,试验药物与方法,伊洛前列素（Iloprost）: 吸入5-10g,持续吸入10min 腺苷（Adenosine）：中心静脉或肺动脉注入，起始50g. kg-1.min-1，每2min递增25 g. kg-1.min-1，直到200-300 g. kg-1.min-1或最大耐受量。,试验阳性标准,平均肺动脉压（mPAP）下降至40mmHg之下， mPAP下降幅度10mmHg；心输出量（CO）增加或不变。三项具备。,6分钟步行距离试验（6 minutes walk test）,客观评价慢性心衰和肺动脉高压重要指标 6分钟步行试验与运动峰耗氧量良好相关 30m 结果分级300m, 300375m 375 450m, 450m 并与Borg scale 分级结合评定 （呼吸困难程度0-10级）,6分钟步行试验的意义,评价病情稳定的慢性心衰心功能 心肌缺血运动耐量 慢性肺疾患肺功能 肺动脉高压右心功能 预后评价,药物评价疗效,WHO肺动脉高压患者功能分级评价标准 (WHO-FC),级 患者有肺动脉高压体力活动不受限，一般 体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。 级 患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。 级 患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。 级 患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状。,肺动脉高压诊断流程,病理生理情况,肺动脉高压的治疗 靶向治疗,内皮素受体拮抗剂,磷酸二脂酶抑制剂,前列环素制剂,前列环素代表药物,依前列醇(epoprostenol) 曲前列环素(treprostinil ) 伊洛前列环素(iloprost),肺动脉高压的治疗 靶向治疗（1）,伊洛前列环素(iloprost),靶向治疗(伊洛前列环素),贝前列素(Beraprost),可口服的前列环素衍生物,已列入欧美指南,国内有产品,为贝前列腺素钠片,西地那非(sildenafil) 伐地那非(vardenafil) 他达拉非(tadalafil),肺动脉高压的治疗 PDE5抑制剂(2),5型磷酸二酯酶抑制剂的代表药物,肺动脉高压的治疗 （3） 内皮素受体拮抗剂,内皮素受体拮抗剂的代表药物,波生坦(bosentan)：非选择性的双重ETA/ B受体拮剂 塞他生坦(sitaxsentan)：选择性的ETA受体拮抗剂 安贝生坦(ambrisentan)：选择性的ETA受体拮抗剂,内皮素受体拮抗剂(波生坦),波生坦(商品名：全可利),内皮素受体拮抗剂,双重内皮素受体拮抗剂 波生坦（Bosentan，全可利） 2006年我国注册IPAH和硬皮病相关PAH，国外还有先心病相关PAH。 初始62.5mg,Bid, 4周后125mg,Bid 潜在肝毒性，每月查肝功能,PAH的WHO功能分级为II/III/IV,传统治疗 (口服抗凝药 利尿药 吸氧 ),WHO功能分级 IV级,静脉/吸入伊洛前列素 波生坦 或联合PDE-5抑制剂,内皮素受体拮抗剂 波生坦 或 伊洛前列素 ( 吸入 ), PDE-5抑制剂 西地那非/伐地那非,WHO功能分级为II/III级,口服CCBs (c),继续使用CCB ( 10%),持续敏感,是,否,房间隔造口术或肺移植,急性血管反应性试验,是,否,无改善或恶化: 联合治疗,中华心血管病杂志，2007，35：979-987,治疗药物进展,Rho激酶抑制剂-法舒地尔 肺动脉高压治疗新靶点,RHO激酶参与低氧引起的内皮eNOS的下调,Rho-kinase Mediates Hypoxia-Induced Downregulation of Endotherlial Nitric Oxide Synthase Circulation. 2002;106:57-62 结论：研究表明低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。Rho激酶抑制剂可能对低氧引起的肺动脉高压具有治疗的价值。,RHO激酶参与低氧引起的内皮eNOS的下调,Acute vasodilator effects of a Rho-kinase inhibitor, fasudil, in patients with severe pulmonary hypertension. Heart, 2005,91, 391-392. 摘 要： 静脉内滴注Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗急性严重肺 动脉高压临床有效，且没有不良反应。,文 献 摘 要,研究证实，盐酸法舒地尔能增加心脏指数，明显降低肺血管阻力，且未引起低血压等副作用,Heart 2005；91：391-392,Ishikura K et al. Beneficial acute effects of rho-kinase inhibitor in patients with pulmonary arterial hypertension. Circ J 2006,70:174-8 摘 要： Rho激酶抑制剂可治疗肺动脉高压，是有效的肺血管扩张剂。,文 献 摘 要,降低全肺阻力 平均肺动脉压 增加心脏指数 对心率影响小,体循环动脉收缩压,循环血管阻力,心脏指数,全肺阻力,氧分压,心率,右房压,平均肺动脉压,特发性肺动脉高压,伴有胶原血管病变的PAH,冠状动脉狭窄处,Tohoku J.Exp.Med., 2007,211,309-320,文 献 摘 要,摘 要: Rho激酶抑制剂具有肺血管舒张的效果，可以治疗其他 药物难治的肺动脉高压，是治疗肺动脉高压的新一类药物。,冠状动脉狭窄处,Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z,文 献 摘 要,摘 要: Rho激酶抑制剂可治疗先天性心脏病急性肺动脉高压。不 同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血 管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。,关于老年有关的肺高压治疗注意点,左心疾病相关PH,肺静脉高压继发,左心收缩和舒张功能衰竭和二尖瓣狭窄.舒张衰竭老年女性多好发.PCWP15mmHg,PAR.靶向治疗无证据.,左心疾病引起的肺动脉高压（第2类）,LV=左心室；PAH=肺动脉高压；PH=肺动脉高压;RHC=右心导管； PWP=肺动脉楔压；RCT=随机对照试验,肺部疾患和/或缺氧相关肺PH,35%COPD静息性,52%为运动性PAH,多轻中度,mPAP40mmHg. OSAS与低氧有关.主要基础病治疗,氧疗.不适合靶向治疗.,肺部疾病和/或低氧血症引起的肺动脉高压（第3类）,LV=左心室；PAH=肺动脉高压；PH=肺高压; PWP=肺动脉楔压；RCT=随机对照试验；RHC=右心导管,慢性血栓栓塞性PAH,重度PAH首要原因之一.2/3无急性历史,急性肺栓塞,SPAH50mmHg是危险因素,预后差,发病率缺乏统计,我国可能偏高.无法手术或术后仍高除