中枢神经系统药物-2.ppt

第 二 章 central nervous system drugs,中枢神经系统药物,中枢神经系统,抑制,兴奋,抗癫痫药物,抗精神病药,抗抑郁药,镇痛药,神经退行性疾病 治疗药物,镇静催眠药,中枢兴奋药,每种药物的作用靶点？相关的体内活性物质是什么？,第二章 中枢神经系统药物 central nervous system drugs,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药物 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics 第四节 抗抑郁药 antidepressants 第五节 镇痛药 analgesics 第六节 神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease,第 一 节,镇静催眠药 sedative-hypnotics,催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 二者并无本质的区别,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,中等剂量 催眠,大剂量 深度抑制 （麻醉）,过量 死亡 （自杀）,镇静催眠药的分类（发展）,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类（唑吡坦）,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,异戊巴比妥 amobarbital,化学名为5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 (5-ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione)。,添加氢,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,理化性质-酸性,内酰胺-内酰亚胺醇的互变异构， pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液 异戊巴比妥钠,苯巴比妥钠,钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5,理化性质-水解性,酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解 较高的温度和pH值使分解加速,须制成粉针剂，临用时配成溶液,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） 与硝酸银试液反应生成白色的二银盐沉淀,与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫蓝色的络合物。,小结：结构与性质的关系,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,作用机制,作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用,临床应用,主要用于镇静、催眠和抗惊厥。 久用可致依赖性 对严重肝、肾功能不全者禁用。,体内代谢,多在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外,叔碳上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基,补充：药物的体内代谢,药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应。 机体在进化过程中发展了一定的自我保护能力，能把外源性的物质（包括药物或毒物）进行化学处理，使其易于排出体外。 药物的代谢涉及两大类型： 官能团化反应相反应 结合反应 相反应,官能团化反应：药物在酶催化作用下进行氧化、还原、水解等反应，使药物分子中引入或转化成一些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基、巯基等，产物极性增大； 结合反应：指药物原型或经官能团化反应后的产物的极性基团与一些内源性的水溶性小分子如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶作用下形成酯、酰胺、苷等。这些结合产物水溶性极好，可随尿液排出体外。 在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性,细胞色素p450酶系,主要的药物代谢酶系，在药物及其它物质的代谢、去毒性方面起重要作用 主要存在与肝脏,合成巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯合成法 注意上烷基的顺序：先大后小,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥钠,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,巴比妥药物的构效关系,5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,构效关系,（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程,解离度与药效的关系,影响 进入脑内药物的量（血脑屏障） 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4的条件下体内解离度,中枢神经的血脑屏障(BBB),巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0 / Cw,非水相常用正辛醇,脂水分配系数与吸收,脂水分配系数越大，吸收百分率越高,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 综合起来使药物具有良好的镇静催眠作用,碳数超过8，脂溶性太强，具有惊厥作用,起效快的结构特点,在酰亚胺氮引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基， 则产生惊厥作用。,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠 ，起效快,电子等排体,O,S,生物电子等排体 p 488,元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。,电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。 生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体 它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。,电子等排变换的意义,使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用,电子等排原理在药物研发中的应用,降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, - Cl间相互取代的结果，它们的药效有所差异。,氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。 F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。,电子等排原理在药物研发中的应用,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠 ，起效快,电子等排体,O,S,电子等排原理在药物研发中的应用,代谢与药物持续作用时间的关系,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,不易被氧化而重吸收 作用时间长,代谢迅速 作用时间短,巴比妥类药物的构效关系,结构非特异性药物,结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药和巴比妥类的镇静催眠药。 结构特异性药物：其生物活性除与药物分子的理化性质相关之外，主要受药物分子的化学结构与受体相互作用关系的影响，化学结构稍加改变，就会直接影响药效学性质。 大多数药物属于此类 。,镇静催眠药的分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,地西泮 diazepam,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro- 1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 又名安定，苯甲二氮卓,加氢物,额外氢,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核,理化性质,1. 水解性,理化性质-水解性,酰胺 烯胺,可逆性水解,在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,发现-氯氮 (利眠宁),罗氏公司开发 第一个临床治疗神经官能症的药物 如紧张、焦虑和失眠,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 （Roche的目标化合物 （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性）,氯氮的结构简化,N-氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,临床应用,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,作用靶点,中枢的苯二氮卓受体, 属激动剂 与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致,作用机制,苯二氮类药物占据苯二氮受体 GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流 导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,合成,乌洛托品 Delphine反应,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出,diazepam的代谢途径,从药物的代谢产物中发现的新药,奥沙西泮,替马西泮,新药发现的一种重要途径 思考题：新药发现的其它途径还有哪些？ 教材第十三章,补充：新药研发中 先导化合物的发现,1.从天然资源得到先导化合物,2011年的拉斯克狄贝基临床医学研究奖 (Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award) 授予了中国科学家屠呦呦，以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的发现及其应用于治疗疟疾方面所做出的杰出贡献。,2.以现有的药物作为先导物 1、由药物副作用发现先导化合物,抗组胺药,抗精神失常药,非法添加 “米诺地尔”？,2、通过药物代谢研究得到先导物 地西泮奥沙西泮 3、以现有突破性药物作先导 原型药物“me-too”药物 奥美拉唑兰索拉唑等,3.用活性内源性物质作先导化合物 4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,构效关系,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,针对不稳定性的结构改造 -两类唑仑类药物,1. 4、5位并入四氢噁唑环 作用较强,2. 1，2位并上五元含氮杂环,三唑仑 Triazolam,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团 1，2位并合而成三唑环 增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性 增强了药物的生理活性,三唑仑 按一类麻醉药管理,非法广告：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款 MyQQ：377070557 Email:Q-QQQQQQQQ.COM,Triazolam结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,镇静催眠药的分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,唑吡坦 Zolpidem,N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐 (N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo1,2-apyridine-3-acetamide hemitartrate)。,唑吡坦,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 非苯二氮卓类GABA受体激动剂 常用酒石酸盐