固有免疫与抗感染免疫.ppt

1,医学免疫学 第十三章 固有免疫与 抗感染免疫,固有免疫,天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐 渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生 物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然 抵抗力。 抗感染第一道防线！,2,3,第一节 参与固有免疫的组分,（一）屏障结构,皮肤黏膜屏障 物理屏障作用 化学屏障作用 生物学屏障作用 内部屏障 血-脑屏障 血-胎屏障,皮肤黏膜的屏障功能,4,血-脑屏障,血-胎屏障,5,（二）固有免疫效应分子,补体系统 溶菌酶 细胞因子 抗菌肽 防御素：4种 静电相互作用，膜通透性增高 自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成 具有致炎和趋化作用 其他：氧自由基、NO、CRP等,6,（三）固有免疫效应细胞,吞噬细胞(PMN、Mo/M) NK细胞 DC 固有免疫样淋巴细胞( T、NKT、B-1) 肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞 上皮细胞及其附属成分,7,第二节 固有免疫识别机制与应答特点,（一）固有免疫的模式识别作用,8,病原相关分子模式 (pathogen-associated molecular pattern，PAMP),1固有免疫的识别对象分子模式,为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、宿主机体没有的保守成分 细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖 G-细菌：LPS G+细菌：磷壁酸 RNA病毒：dsRNA 多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、 GlcNAc等为末端糖基的糖结构,9,损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。 包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等,10,2固有免疫的识别方式模式识别,模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或DAMP的分子。,11,Recognition molecules of the innate immune system Protein Families Sites of Expression Examples Ligands C-type lectins Humoral Plasma Collectins(MBL,SP-A,SP- Microbial Carbohydrates D, CL-43, comglutinin) Cellular M，DC M C-type lectin, MMR, Terminal GalNAc, DEC-205, DC-SIGN Mannose NK NKR-P1,Ly-49,NKG2, Terminal GalNAc, CD94,CD69 GlcNAc Leucine-rich M，Mo，PMN CD14 LPS protein Mo，others Toll,TLR PGN,LTA,LPS,DNA Scavenger M M scavenger receptors Microbial Polysaccharides receptors M subset Marco Baterial cell well Pentraxins Plasma CRP,SAP Microbial polysaccharides Lipid Plasma LBP,BPIP LPS,other liposaccharides transferases Integrins M,DC, NK,PMN CD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3b CCP M, Mo, B,PMN CR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dg PGRP PMN PGRP-L、I、I、S peptidoglycan Others Plasma C1q,C3 Ig, polysaccharides cytoplasm NLR,RLR Bacterial products,virusRNA,11,12,模式识别作用,固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作用。,C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、 Fuc等为末端糖基的糖结构 富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其它糖脂 清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分 肽聚糖识别蛋白：肽聚糖,13,组合识别,14,TLR4识 别 LPS 及 其 信 号 转 导 途 径,15,数码识别,16,模式识别作用的本质 区别对宿主机体有害或无害的物质,17,18,快速反应 非特异性与泛特异性 无细胞增值、分化及克隆扩增 维持时间短且无免疫记忆,（二）固有免疫应答的特点,19,20,第三节 固有免疫的生物学意义,除抗感染、免疫自稳作用外 启动获得性免疫应答 影响免疫应答类型 影响免疫应答强度 影响免疫记忆 影响阴性选择和自身耐受,21,(一)启动适应性免疫应答,免疫系统如何识别“自己”和“非己” 一个免疫应答是如何启动的? 克隆选择学说,22,Burnet(1953)的克隆选择学说,胚胎期免疫系统接 触特定抗原后，针 对该抗原的特异性 细胞克隆即被清除 或被“禁闭”，机体 将该抗原视为自身 成份，出生后将不 对此抗原产生应答,23,？克隆选择学说受到挑战 抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定 TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自己”“非己”之分 抗原受体不能区别“自己”“非己”,24,APC的模式识别受体可绝对区分“自己”“非己”并籍2个环节赋予获得性免疫应答“自己” “非己”识别能力: 抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR 提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制,25,模式识别受体与抗原受体的比较,Property Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition Receptors Receptors Fixed in genome; rearrangement Encoded in gene segments; not necessary rearrangement necessary Distribution Nonclonal; all cells of a class Clonal; all cells of a class distinct identical Recognition Conserved molecular pattern Details of molecular structure Self-nonself Perfect; selected over evolutionary Imperfect; selected in individual discrimination time somatic cells Action time Immediate activation of effectors Delayed activation of effectors Response Costimulatory molecules; cytokines Clonal expansion or anergy; IL-2; (IL-1,IL-6); chemokines(IL-8) effector cytikines (IL-4,IFN-）,26,26,APC表面的模式识别受体,26,27,T细胞活化需要双信号,28,T细胞识别抗原后的命运,29,缺乏第二信号使T细胞无能,30,30,APC只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子 LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模体、 IC,31,自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性 提示：免疫系统识别“自己” “非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用,32,固有免疫启动适应性免疫应答,33,免疫应答识别和排除“抗原性异物”这一根本问题即区别“自己”“非己”的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深远！,34,（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型,1.不同的病原体需要不同的免疫应答来清除 2.不同的固有免疫效应细胞通过其表面的PRR接受刺激，表达一套不同的细胞因子 3.Th1与Th2的分化,35,适应性免疫应答的类型,型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、 TNF- 、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤 型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导,36,36,固有免疫效应细胞表达的细胞因子,Cell sources Effector cytokine Effector response Macrophages IL-12 Th1 Macrophages IL-10 Th2 NK cells IFN- Th1,IgG2(mouse) Mast cells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE basophils Eosinophils IL-5 IgE NKT cells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE,37,固有免疫决定适应性免疫应答类型,38,38,39,固有免疫决定适应性免疫应答类型,I型应答,II型应答,TH1TH0TH2, IL-12、IFN- IL-4、5、10,mIgG2a,hIgG1BIgE,mIgG1,hIgG4, ,TC1CD8+ TTC2,40,（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度,CD19/CD21/CD81辅受体增高B细胞对抗原刺激的敏感性 B7/CD28共刺激信号降低T细胞活化的阈值,40,41,（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受,B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性B细胞的形成。 补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。,42,长期滞留抗原的FDC-B细胞相互作用诱导和维持Bm,43,?,44,第四节 获得性免疫的抗感染作用,（一）体液免疫的抗感染作用,抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、 sIgA抑制微生物粘附 抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病毒感染细胞、抑制微生物代谢 抗体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、ADCC,45,（二）细胞免疫的抗感染作用,抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用 CD8 +（CTL）细胞直接杀伤靶细胞 对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用,第五节 各类病原体及其不同感染类型的免疫特征,急性感染（胞外菌感染） 体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶菌杀菌（抗体+补体）、 阻抑粘附（sIgA） 慢性感染（胞内菌感染） 细胞免疫为主：CD4+Th1 毒血症（外毒素致病） 体液免疫：抗毒素的中和作用,（一）抗细菌感染的免疫特征,46,47,（二）抗病毒感染的免疫特征,杀细胞性病毒感染 体液免疫为主：中和抗体的中和作用、sIgA的阻抑粘附作用 非杀细胞性病毒感染 细胞免疫为主：Th1、CTL ADCC、IFN、 sIgA起一定作用 整合感染 无有效免疫机制,48,浅部真菌感染：不能刺激免疫应答 深部真菌感染：抗体和细胞免疫的作用尚难以评价 真菌毒素中毒：真菌毒素无免疫原性,（三）抗真菌感染的免疫特征,极为复杂。,（四）抗寄生虫免疫,49,50,小 结,固有免疫是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能。其特点是：有生俱来、无抗原特异性、多样性有限、无免疫记忆。 固有免疫包括各种屏障作用、固有免疫细胞和分子，在感染早期即可起作用。 模式识别受体（PRR）是一类可识别PAMP和/或DAMP的识别分子，其主要生物学功能为：调理作用、活化补体、