沈潞华心衰讲稿(B受体阻滞剂).ppt

1,心力衰竭临床治疗进展 阻滞剂的应用,首都医科大学附属北京友谊医院 沈潞华,流行病学,美国FRAMINGHAM心脏研究2000,发病率,年均心衰死亡率:3050%,流行病学,美国FRAMINGHAM心脏研究2000,5年存活率,中国心衰的发病率,3574岁居民，15518人（10个省市20个城乡抽样调查） 心率发病率0.9% 男性0.7% 女性1.0% 北方1.4% 南方0.5% 城市1.1% 农村0.8% 随着年龄的增高，患病率显著上升,心力衰竭的形成过程,各种原因所致的心脏损害,心脏结构的改变,心肌重量,心室容量,心室形态,心室重构,心脏功能减退,心力衰竭,AMI 后神经内分泌激活界导左室重构的结果,AMI,血液动力学异常 (SV EF CO LVEDP 心室扩张, 室壁张力增加）,神经内分泌激活 (RAAS SNS 细胞因子),心肌细胞肥厚 心肌间质纤维化 心肌细胞坏死 心肌毛细血管生长不足,心功能受损,心肌缺血,心律失常,左室重构进展,心力衰竭,心衰时神经内分泌激活的危害性,循环和组织中NE, ANG II, 醛固酮, 内皮素, 加压素等,钠水潴留, 血管收缩,室壁张力升高, 心脏毒性作用, 刺激心肌纤维化,促进心室重构, 加速心衰进展,肾上腺素超负荷,血液动力学超负荷,心室重构 心肌细胞肥大 收缩功能异常 细胞凋亡,交感神经系统兴奋,心力衰竭,Cir 93;87(SVI):VI-40-48,Plasma noradrenaline and mortality in congestive heart failure,CHF过程,心衰恶化可能机制,心衰病情加重,心衰,血肾素水平升高 血管紧张素升高,交感神经系统 长期激活,心脏处于极度 氧化应激状态,对心脏产生毒性作用于心肌需氧增加,心脏交感神经活性,血管紧张素 II,心肌肥厚， 凋亡， 缺血， 心律失常，心肌重构，纤维化,心室重塑,1受体 2受体 1受体,血管收缩,衰竭心肌-受体密度，非胞内重新分布 受体总数 表面受体反应性（脱敏） 主要下调为1， 2密度正常或相对提高 主要部位为内膜下选择性 衰竭时其受体密度为外膜的63 5% （正常时应为115 6%） 非均一下调的机制：血CA、局部NE释放 心内膜外膜血流量代谢不同,衰竭心肌受体的改变,SNA增强是心衰的主要原因,衰竭时的心肌1受体激酶mRNA水平减少,*P0.05,正常,肥厚性心肌病,缺血性心脏病,*,*,Ref: Circulation 1993,87:454-463.,1 receptor mRNA, cpm,SNA增强是心衰的主要原因,2 receptor mRNA, cpm,正常,肥厚性心肌病,缺血性心脏病,Ref: Circulation 1993,87:454-463.,衰竭时的心肌2受体激酶mRNA水平不变,儿茶酚胺激活外周1受体引起外周血管收缩，而外周2受体使释放入突触间隙的儿茶酚胺再摄取。 心力衰竭时，外周肾上腺素受体未下调，而其反应可能被增加。 心脏存在受体（几乎全部为1受体），受刺激导致磷酯酰肌醇水解，生成三磷酸肌醇酯，释放细胞内贮存的钙离子。 正常状态下，心脏总肾上腺素受体中受体所占的比例很小，但在衰竭心脏，其比例升高。能介导心肌肥厚和增加心脏的兴奋性。,心力衰竭时血管和心脏的受体,1. 使衰竭心肌受体密度，恢复对CA敏感性 2. 纠正交感支配不匀引起室壁局部异常运动 恢复舒缩协调、改善心肌迟缓、充盈与顺应性 3. 抑制交感神经介导血管收缩、RAA释放和继发效应 4. 降低血CA，改善CA长期 所致代谢和心血管损害 5. 降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏作功 纠正衰竭心肌中异常细胞内Ca+的作用,受体阻断剂治疗充血心衰可能机制,抑制NE促使心脏肥大的作用，改善心肌供血。 减轻因NE增加心肌细胞自律性、触发心脏电活动，低血钾所致心律失常。 减轻因NE增加所致细胞凋亡。 增加金属蛋白酶组织型抑制剂（TIMP-I）的活性而不影响基质金属蛋白酶（MMP-3）活性，因而减少细胞外重塑，减少缺血心肌纤维化。 阻滞剂通过降低心肌耗氧，降低CA水平，降低AngII水平及氧化损伤，扩张血管作用而改善心功能，延缓心衰进程。,受体阻断剂治疗充血心衰可能机制（续）,-受体阻滞剂,降低心 肌需氧,降低血浆儿 茶酚胺水平,降低肾素血 管紧张素,抗氧化损伤 扩张血管,改善心功能,延缓心衰进程,受体阻断剂治疗充血性心衰,Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHF,How can betablockers improve myocardial energy balance in heart failure?,Heart rate Diastolic flow time Relaxation Myocardial restriction Perfusion pressure Filing pressure Hypertrophy Free fatty acids Remodeling,目的：评估Bisoprolol对心衰死亡率影响 设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心 病人：641例各种病因心衰，1875岁，/级（EF0.4） （除外：限制、肥厚心、瓣膜病、3月内AMI）、 Biso,1.25mg/d5mg/d 随访：1.90.1年 对照：常规（强心、利尿、CCB） 结果： 治疗组 安慰剂组 死亡率 53/320(16.6%) 67/321(20.9%) p =0.22,CIBIS (cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) (Lencet 1994;90:1765),CIBIS -心功能不全比索洛尔研究,双盲，安慰剂对照的随机实验 2647例患者，包括（NYHA +） 常规治疗（利尿剂+AECI）的基础上加比索洛尔,CIBIS-生存率,1.0 0.8 0.6,0,0,200,400,600,800,比索洛尔死亡156例(n=1327),安慰剂死亡228例(n=1320),P0.0001,入选后时间(天),比索洛尔组全因死亡率降低34%,MERIT-HF 结果,总死亡累积百分率的Kaplan-Meuer曲线经2次中期阶段分析校正的P值,下降34%,MERIT-HF结果,下降38%,心血管死亡致死的累积百分率的Kaplan-Meier曲线,猝死致死的累积百分率的Kaplan-Meier曲线,MERIT-HF 结果,下降41%,心力衰竭恶化致死的累积百分率的Kaplan-Meier曲线,MERIT-HF 结果,下降49%,Carvedilol,同时阻滞1，2，1受体 阻滞受体 心率，心缩力 阻滞1受体 前，后负荷,抗自由基，抗氧化损伤 直接清除氧自由基 抑制氧自由基介导的脂质过氧化 保护内源性抗氧化系统,对心率影响小 阻滞受体心率 阻滞1受体心率,心率变化小, 抑制心肌细胞凋亡,心肌 需氧,改善心功能,Injury to heart,Sympathetic activation,Disease progression,Metoprolol,Bucindolol,Carvedilol,Sympathetic Nervous System Activation in Heart Failure,Bisoprolol,2 receptors,1 receptors,1 receptors,Nebivolol,1 receptors,卡维地洛降低轻中度慢性心衰病人的死亡危险（NYHA-IIIII）,Carvedilol （n=696）,Placebo （n=398）,Survival 1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0 50 100 150 200 250 300 350 400,Days,死亡危险 65%,P0.001,US Carvedilol Program,COPERNICUS研究,随机分组 2289 例严重心力衰竭患者按 1:1 随机分组至 安慰剂组 卡维地洛组 起始剂量为 3.125 mg 每日2次，每二周剂量加倍，直至达到目标剂量 25 mg 每日2次。患者服用所能耐受的最高剂量,卡维地洛降低重度心衰病人死亡危险 （ NYHA-IIIIV）,Placebo,% Survival,90,80,70,60,50,0 4 8 12 16 20 24 28,Months,Carvedilol,COPERNICUS Study,35% P=0.00014,100,卡维地洛降低极重心衰病人死亡率,100,80,60,40,20,3,9,0,6,21（月）,18,15,12,Carvedilol,Placebo,39% (P = 0.009),%生存,观察时间,哥白尼研究高危亚组,P=0.0017,300,900,700,500,安慰剂,卡维地洛,20%,任何原因,P=0.0002,0,600,400,200,28%,心血管原因,P=0.0001,0,450,300,150,33%,心力衰竭,安慰剂,卡维地洛,安慰剂,卡维地洛,COPERNICUS研究 住院率,0,Packer et al (2000),CIBIS-II Investigators (1999),0 200 400 600 800,1.0 0.8 0.6 0,Bisoprolol,Placebo,Time after inclusion (days),p0.0001,Survival,Risk reduction = 34%,The MERIT-HF Study Group (1999),Months of follow-up,Mortality %,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol CR/XL,p=0.0062,Risk reduction = 34%, Blockade in systolic HF All-cause mortality,CIBIS-II,MERIT-HF,Months,8,4,12,16,20,24,28,70,80,90,100,60,50,Placebo,Carvedilol,Nominal p=0.00014 35% risk reduction,% Survival,COPERNICUS,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Carvedilol (US trials) All cause mortality Sudden death Bisoprolol (CIBIS-II) All cause mortality Sudden death Metoprolol (MERIT-HF) All cause mortality Sudden death,Risk ratio (95% CI),阻断剂降低心衰死亡率和猝死率,重度心力衰竭,Myocardial function,Time,The two modes of death in heart failure,Sudden death,Progressive heart failure death,Antiremodeling effects of metoprolol CR/XL in congestive heart failure,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10, LVEDVI ml/m2, LVESVI ml/m2, Ejection fraction units,Placebo,Metoprolol,ml/m2 or EF units,Adapted from Groenning BA et al J Am Coll Cardiol 2000;36:2072,p=0.01,P=0.001,p=0.03,Beta-Blockers Are Underutilized in Heart Failure,Annual Prescriptions for Heart Failure (1000s),MDC (1993) CIBIS I (1994),U.S Carvedilol ANZ,MERIT-HF CIBIS II,COPERNICUS,0,4,000,8,000,12,000,16,000,20,000,Total prescriptions for heart failure,Diuretics,ACEs,Digoxin,Beta-blockers,IMS NPA, NDTI,2000年上海16家二三级医院心力衰竭药物使用率调查,中华心血管病杂志。 2001，29（11）：644-648,国内心力衰竭药物使用率调查显示： 受体阻滞剂仅为27.20%,Komajda M et al. Eur Heart J 2003,Utilisation of -Blockade for CHF in Clinical Practice,33,21,21,17,62,37,36,87,0%,50%,100%,Diuretics,ACE Inhibitors,-blockers,Digoxin,Nitrates,Calcium antagonists,Spironolactone,ACEi, B, diuretics,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,MERIT-HF: Risk reduction with Beta-blockade in the Elderly,Deedwania P et al. Circulation 104 (Suppl II):II-753,65 years n=2009,65 years n=1982,30%,37%,38%,43%,8%,61%,22%,38%,All Cause Mortality,Sudden Death,Death/ Worsening HF,Hosp for worsening HF,Risk reduction (%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,-70,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Meto CR/XL Placebo Net difference Adverse event1 (Meto CR/XL-Placebo) n=1990 n=2001 One year of treatment,Infection2 58 74 -0.8% Dyspnoea 30 27 0.1% Pulmonary oedema 8 9 -0.1% Bronchospasm 6 8 -0.1% COPD3 6 7 -0.1% Haemoptysis 1 7 -0.3% Any respiratory AE 108 121 -0.7%,The MERIT-HF Study Group,Respiratory System Disorders: All AE/SAE Reported,1One patient may have more than one AE in a system organ class 2Pneumonia, Bronchitis or Respiratory infection 3Chronic obstructive pulmonary disease,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,MERIT-HF: Risk Reductions in Diabetics Patients,Deedwania P et al. ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,All Deaths,All deaths/ All Hosp,All Deaths/ HF Hosp, 21%, 15%, 29%,Risk reduction* vs placebo (%),n=984,* Time to first event,5,-5,-15,-25,Meto CR/XL Placebo Net difference Adverse event (Meto CR/XL-Placebo) n=1990 n=2001 One year of treatment,Hyperglycaemic reaction 24 20 0.2% Hypoglycaemic reaction 4 3 0.1% Diabetic ulcer 4 4 - New onset diabetes mellitus 3 4 -0.1% Total number of patients 35 31 0.2%,The MERIT-HF Study Group, JAMA 2000;283:1295-1302,Diabetes Mellitus: All AE/SAE Reported,The MERIT-HF Study Group,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,SBP: 120 (mean 142 mm Hg),144/213 167/226,Total mortality/hospitalization for heart failure Effect of systoilic blood pressure,Favours metoprolol,Favours placebo,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,EF: 0.25 (mean 0.32),146/231 165/208,Favours metoprolol,Favours placebo,Total mortality/hospitalization for heart failure Effect of ejection fraction,EF: 0.25 (mean 0.32),Total mortality/hospitalization for heart failure Effect of ejection fraction,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Depression 5 9 -0.2% Impotence 6 3 0.1% Anxiety 2 5 -0.2% Other psychiatric AE 16 23 -0.4% Any psychiatric AE 28 37 -0.5%,The MERIT-HF Study Group, JAMA 2000;283:1295-1302,Psychiatric Disorders: All AE/SAE Reported,*One patient may have more than one AE in a system organ class,The MERIT-HF Study Group,Meto CR/XL Placebo Net difference Adverse event* (Meto CR/XL-Placebo) n=1990 n=2001 One year of treatment,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Hospitalizations in MERIT-HF trial,514,349,362,379,424,441,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,Standard Rx,Metoprolol,Hospitalizations per 1000 Patients,Non-CVD Hosp,Other CVD Hosp,HF Hosp,Total Number of Days in Hospital,Heart failure,p0.00001,-36%,All-cause,p=0.0042,-17%,The MERIT-HF Study Group, JAMA 2000;283:1295-1302,ACE inhibitor,Fluid retention,Diuretics,No fluid retention,Beta-blocker,Digoxin,Spironolactone,Nitrates + hydralazine,Algorithm for treatment of systolic heart failure,所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能II、III级患者，LVEF40%，病情稳定者均必须应用受体阻滞剂，除非有紧急或不能耐受。 应告知患者：（1）症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，也可防止疾病的进展。（2）不良反应常发生在治疗的早期，一般不妨碍长期用药。 受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。 NYHA心功能IV级心衰患者，需待病情稳定（4天内未静脉给药；已无液体潴留并体重稳定）后，在严密监护下由专科医生指导应用。 应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂、地高辛也可应用。,中华医学会心衰治疗指南,受体阻滞剂的应用要点：,受体阻滞剂的禁忌症: 支气管痉挛性疾病 心动过缓（心率小于60次/分） 二度以上房室传导阻滞（除非已安装起博器） 有明显液体潴留，需大量利尿剂者，暂时不能应用。 受体阻滞剂的起始和维持 起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。受体阻滞剂必须从极小量开始，每2-4周剂量加倍。 达到最大耐受量或目标剂量后长期维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量。,受体阻滞剂的应用要点：,中华医学会心衰治疗指南,受体阻滞剂应用时的监测 低血压：特别是有-受体阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACEI或血管扩张剂与受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。 液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗3-5天出现体重增加，如不处理，1-2周后常致心衰恶化。应告知患者每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率小于55次/分，或出现二、三度房室传导阻滞，应将受体阻滞剂减量或停用。,受体阻滞剂的应用要点：,中华医学会心衰治疗指南,对心力衰竭患者合理加用受体阻滞剂治疗- 稳定、逆转左室功能不全 改善生存率 减轻症状 提高生活质量 成为心功能不全患者规范治疗的一个重要组成部分,最大耐受量以清醒静息时心率55次/分,如何使用受体阻断剂（1）,55,中华心血管病杂志。 2002，30（1),如何使用受体阻断剂（2）,靶剂量后应避免突然撤药，以防引起病情恶化 如患者不能耐受，亦可用较低剂量即最大耐受量,中华心血管病杂志。 2002，30（1),在用药期间如心衰有加重,首先调整利尿剂和ACEI剂量，以达到临床稳定,中华心血管病杂志。 2002，30（1),如何使用受体阻断剂（3）,如病情恶化需静脉用药，可减量或停用,中华心血管病杂志。 2002，30（1),如何使用受体阻断剂（4）,CAPRICORN研究目的 / 设计,在现代治疗的基础上，评价卡维地洛对急性心肌梗死后左心室功能障碍的患者的临床转归的影响 在左心室射血分数 40%合并或不合并心力衰竭患者中，进行多中心, 随机, 平行，安慰剂对照试验,CAPRICORN研究,各研究者的 最佳治疗,一般 3 5 天但是MI后可长达 21天,卡维地洛 (n=975),安慰剂 (n=984),递增,递减,起始剂量为 6.25 mg 或 3.125 mg 每日2次 在2-4周内递增至最大耐受剂量 目标剂量为 25 mg 每日2次,(n=1959),维持,直到发生 633 次事件的时间 平均随访: 1.3 年,1,无事件比例,年,0.9,0.85,0.7,0.75,0.8,0.95,0,0.5,1,1.5,2,2.5,卡维地洛,安慰剂,与安慰剂相比，降低23% P = 0.031,CAPRICORN研究 主要终点: 所有原因的死亡,CAPRICORN: 降低复发性心梗,无事件百分率,卡维地洛,安慰剂,年,0,0.92,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,0.94,0.96,0.98,1,CAPRICORN: 抗心律失常作用,房颤/房扑,相对危险降低%,所有SVA,所有VA,VF/VT,59% P=0.0003,63% P0.0001,76% P0.0001,52% P=0.0015,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,CAPRICORN: 明显降低心梗后心律失常,无事件比值,年,无事件比值,年,卡维地洛,安慰剂,卡维地洛,安慰剂,P=0.0003,P0.0001,房扑或房颤,室性心动过速或 心室颤动,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,CAPRICORN研究,是目前唯一的评价 阻滞剂治疗急性心肌梗死后出现左心室功能障碍的大规模临床试验 在已获目前心肌梗死最佳治疗(溶栓、血运重建、ACE抑制剂)的基础上，卡维地洛仍显示出其显著的临床益处 如果不存在特异的反指证，应考虑给予所有急性心肌梗死后左心室功能障碍的患者卡维地洛治疗 对心肌梗死后的患者，卡维地洛应及早使用并长期维持,0 wk,随访 (月),CARMEN 研究设计,组 2,安慰剂 (双盲),卡维地洛 (双盲),组 3,安慰剂 (双盲),首要终点: 不同治疗组间 LVESVI 的比较,第 6 月,第 12 月,第 18 月,NS,P0.002,基线,LVESVI = left ventricular endsystolic volume index,LVESVI (biplane) ml/m2,4,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,+,+,+,+,+,+,M6,M12,M18,M6,M12,M18,M6,M12,M18,+P0.05, +P0.001,CARMEN: 卡维地洛改善轻度CHF的左心室功能,CARMEN研究,对心力衰竭患者，在ACE抑制剂之前应用卡维地洛是安全的，并能逆转左心室肥厚。这将对长期以来ACE抑制剂先于 受体阻滞剂应用的观点提出挑战 在ACE抑制剂之前能将卡维地洛安全用于心力衰竭治疗 CARMEN 结果印证了目前的治疗指南。并且，CARMEN研究为轻度心力衰竭患者及早联合应用ACE抑制剂和卡维地洛提供另外的证据,CHRISTMAS研究,随机双盲、安慰剂对照临床试验 冬眠心肌和非冬眠心肌心功能不全 （核素心肌显像确定收缩功能障碍的节段内是否存在存活心肌） 387例稳定的冠心病心力衰竭（NYHA IIII） 卡维地洛：目标剂量25mg，每天二次。 主要终点：治疗6个月后LVEF的变化,0,1,2,3,4,-1,LVEF=2.9% P=0.0113,-0.1,2.4,LVEF=3.6% P=0.0002,-0.1,2.4,LVEF改变（%）,无冬眠,冬眠,安慰剂,卡维地洛,CHRISTMAS研究,CHRISTMAS研究,卡维地洛显著改善冬眠心肌和缺血心肌的功能，从而提高冠心病心力衰竭患者的LVEF 缺血或冬眠累及的心肌总量越大，卡维地洛的改善作用越显著 卡维地洛是冠心病血运重建手术的重要辅助治疗甚至替代治疗,COMET研究,随机化 3029,卡维地洛 1511,美托洛尔 1518,分配到不同药物组 至少服用受试药物一片,退出研究 10 失随访 3,退出研究 18 失随访 2,目标剂量： 25mg，每天二次,目标剂量： 50mg，每天二次,平均随访 58月,时间 (年),死亡率 (%),0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,5,美托洛尔,卡维地洛,危险比 0.83, 95% CI 0.74-0.93, P = 0.0017,病例数 卡维地洛 1511 1367 1259 1155 1002 383 美托洛尔 1518 1359 1234 1105 933 352,COMET研究 主要终点：死亡率,33.9%,39.5%,时间（年）,死亡率 (%),0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,5,生存获益20% P = 0.0004,美托洛尔,卡维地洛,心血管疾病死亡率,ESC 2003,新发糖尿病(%),0,5,10,0,1,2,3,4,5,15,时间（年）,危险比降低22% P = 0.04,新发糖尿病,ESC 2003,美托洛尔,卡维地洛,时间（年）,死亡率(%),0,1,2,3,0,1,2,3,4,5,死于中风,ESC 2003,危险比降低77% P = 0.0006,美托洛尔,卡维地洛,10.0,8.3,年死亡率,0.1222,0.863, 1.018,0.937,1160/1518 76.4%,1116/1511 73.9%,死亡或所有原因的住院治疗,0.0017,0.736, 0.932,0.828,600/1518 39.5%,512/1511 33.9%,死亡率,P,95% CI,危险比,美托洛尔,卡维地洛,主要终点,COMET研究 主要终点,COMET研究结论,卡维地洛降低死亡率 治疗轻中度心力衰竭的主要临床获益来源于所有原因的死亡率的降低 较美托洛尔更加显著： 卡维地洛治疗可以获得超过美托洛尔普通片的死亡率降低和生存期延长。,卡维地洛治疗益处贯穿整个慢性心力衰竭谱,结论：,卡维地洛以被显示降低急性心肌梗死后左心室功能 不全病人的死亡率（CAPRICORN研究）,在轻度CHF，卡维地洛 +ACE抑制剂引起左心室重构和 功能明显改善（CARMEN研究）,卡维地洛降低轻-中度CHF的发病率和死亡率 （US卡维地洛研究）,卡维地洛是唯一在大规模前瞻性研究中被证明降低 严重CHF死亡率的受体阻滞剂（COPERNICUS研究）,COMET证实卡维地洛比美托洛尔具有更显著的生存益处， 达17%，卡维地洛是治疗CHF应选择的受体阻滞剂。,卡维地洛的治疗益处贯穿各级慢性心力衰竭,轻度 CHF,心肌梗死后 左心室功能不全,重度 CHF,中度 CHF,C O M E T,卡维地洛的安全性,卡维地洛具有良好的安全性和优异的耐受性 对心力衰竭患者： 与安慰剂相比：不良事件的发生率较低 需要停药的患者比例较低 与美托洛尔相比：不良事件发生率较低 对心功能障碍者： 与安慰剂相比：不良事件发生率较低 与依那普利相比：不良事件发生率相似,结论,卡维地洛：全程保护心功能 CARMEN：抑制轻度心衰患者心室重构 CHRISTMAS：改善缺血或冬眠心肌的功能 CAPRICORN：减少心肌梗死后心力衰竭的死亡 COMET：减少轻中度心力衰竭的死亡 COPERNICUS：显著减少严重心力衰竭的死亡 COMET：首次直接证明达利全优于美托洛尔 卡维地洛：优异的安全性和耐受性 数项大规模临床试验证实,96,卡维地洛治疗慢性心衰的临床研究 一项多中心、单盲、随机、安慰剂对照临床试验,卡维地洛临床试验协作组,Chin J Cardiol, January 2003, vol.31 No. 1,年龄18-75岁的慢性心衰患者，心功能NYHA分级级； 病因为扩张型心肌病或缺血性心脏病，病情稳定，病史至少3个月； 二维超声心动图证实LVEF0.40； 心衰的常规药物，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和地高辛已治疗2周，剂量稳定；,研 究 对 象,卡维地洛组(n=65)：3.125mg Bid，每2周后剂量增加一倍，直至患者最大耐受剂量或目标剂量，维持期4个月后逐渐减少剂量(每4天剂量减半)最后停药； 安慰剂组(n=31)：同上,分组及给药方法,组内对比：*P0.01 * P0.05 组间对比： P0.01,卡维地洛显著增加左室 射血分数(LVEF),0,10,20,30,40,卡维地洛组,(n=58),安慰剂组,(n=24),治疗前,治疗后,27.9%,28.7%,35.2%,32.2%,LVEF,(%),*,*,组内对比：*P0.05 组间对比： P0.01 EDV：左室舒张末期容积 ESV：左室收缩末期容积,卡维地洛降低EDV和ESV，改善 左室收缩功能，减轻心脏扩大程度,0,50,100,150,200,卡维地洛组,(n=58),安慰剂组,(n=24),治疗前,治疗后,148.9,129.0,容积量,(ml),200.8,186.6,*,*,*,EDV,ESV,124.0,174.7,EDV,ESV,122.2,*,181.9,EDV,EDV,ESV,ESV,治疗前,治疗后,张凤如，戚文航。临床心血管病杂志， 2001年8月第17卷第10期.,络德治疗心力衰竭的疗效及安全性观察,研 究 方 法,充血性心衰患者100例 随机分为络德(A)、美多心安组(B) A组：55例，常规治疗基础上加用络德； 口服卡维地洛， 2.5mg Bid开始，如耐受良好， 1周后增至5mg Bid，以后每2周倍增，维持剂量 20mg Bid（部分患者15mg Bid ） B组：45例，常规治疗基础上加用美多心安 应用超声心动观察左室功能,张凤如，戚文航。临床心血管病杂志， 2001年8月第17卷第10期.,两组临床资料比较,研 究 方 法,张凤如，戚文航。临床心血管病杂志， 2001年8月第17卷第10期.,组别,A组 B组,性别/例,男,35 30,女,20 15,冠心病,26 23,其他,8 6,病因/例,例数,55 45,年龄/岁,60.3613.85 61.5612.62,高血压,9 4,扩张型心脏病,12 12,显著改善EF,与治疗前比较 * P0.05 * P0.01,EF:射血分数,治疗前,治疗12周,0.40,0.43,0.48*,EF,0.49*,张凤如，戚文航。临床心血管病杂志， 2001年8月第17卷第10期.,慢性心力衰竭 (2004年 ESC受体阻滞剂专家共识),除非存在禁忌证，所有慢性、稳定性心力衰竭患者都应当使用受体阻滞剂。 只有卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔被推荐用于治疗心力衰竭。,106,Efficacy & Tolerability of Beta-Blockers in the Elderly: The Carvedilol Open Label Assessment (COLA) II Study,Henry Krum NHMRC Centre of Cl