活性中间体在有机合成中的应用.ppt

薛蒙伟 10.9,第二章 活性中间体在有机合成中的应用,第一节、碳烯（卡宾）,第二节、活性亚甲基化合物,第三节、烯胺,第四节、Mannich（曼尼希）碱,学习内容,阶段作业,本章总结,第一节、碳烯（卡宾）,一、碳烯的结构和种类 1959年光谱研究确定。它包含一个2价碳原子，同时还有2个未成键电子，以两种不同的状态存在： 1单重（线）态碳烯 CSP2 2个电子同时占据一个SP2杂化轨道，自旋方向相反，用CH2或 1：CH2表示。如图所示：,2三重（线）态碳烯 CSP 2个电子分别占据Py、Pz轨道，自旋方向相同，用 CH2或3：CH2表示，又称双自由基。,3. 碳烯的种类： :CH2 :CHR :CRR (R:烷基，芳基，烯基，炔基) :CHX :CRX :CXX （X： F、Cl、Br、I） :CHY :CRY :CYY (Y:为其它基团，如 OR， - SR， -CN，-COOR，-COR) CR2=C: CR2=C=C: （R：烷基、芳基 ）,二、碳烯的生成 （一）重氮化合物分解反应 一般为1：CH2，不能直接制得三线态。 烷基重氮化合物不稳定易爆炸。,（二）-消除反应 1二卤碳烯制备（好方法） 二氟碘甲烷CHIF2最易生成（最稳定）碳烯 ：CF2 为什么？ 此法应用范围广，所有的卤仿CHX1X2X3 （X= F、Cl、Br、I），不同的碱BM （ B= -OH，-OR，-R； M= Li, Na, K ）,类推得到： 2一卤代碳烯制备 3甲基或苯基碳烯制备,三、碳烯的化学性质,活泼的亲电试剂（6e） 与键加成 与键的插入（不讲） 加成反应-与烯烃、炔烃、芳烃以及杂环化合物的键加成： 1与烯烃加成 注意： 单重态与烯烃进行加成时，是协同的（一步）顺式环加成（一般情况）,参考： 有机活性中间体高鸿宾 P101 高教出版社 1987年 三重态与双键是按二步进行的，不具有立体专一性,例：,2与炔烃加成,3.与芳烃加成,4与杂环双键加成 生成扩环产物有用,有机活性中间体高鸿宾 P106 高教出版社 1987年,四、合成应用-合成环丙烷衍生物,Simmons-Smith反应-二碘甲烷与锌-铜偶合体(合金)制得的有机锌试剂 与 烯烃作用生成环丙烷及其衍生物的反应。 （薛永强现代有机合成方法与技术P40）,也可用二乙基锌代替锌-铜偶合体,（条件温和、顺式加成、产率高）-,活泼亚甲基化合物是指在亚甲基的-位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物。在碱作用下，给出质子生成碳负离子。由于负碳离子的未共用电子对与上述这些不饱和取代基的电子重叠共振而得到稳定。 活泼亚甲基化合物以负离子的形式能与正电荷的物质进行反应，增长碳链，在合成中成为一重要中间体。,第二节、活泼亚甲基化合物,不饱和基团对亚甲基的活化能力如下顺序：,当分子中存在2个相同或不同的不饱和基团时，则增强亚甲基的酸性。如：,一、烃基化反应,二、酰基化反应,三、羟醛缩合反应及其拓展,1. 活性较大的亚甲基化合物的烃基化 -二酮，-酮酸酯(如“三乙”)，丙二酸酯等 应用？ 应用？ 注意： 亚甲基：被一个硝基或两个以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亚甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。 碱：用强碱在非质子性溶剂中处理，或者用金属醇化物（如EtONa）的无水醇溶液处理时，结果都可以大部分转变成烯醇负离子 烃基化试剂：伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化试剂）,一、烃基化反应,碱用量、烃基化试剂用量加倍，也可进行二烃基化； 也可用二卤代烷烃化剂，生成环状化合物（三、四、五、六元环，其中五元环最易形成）。,思维拓展 1，3-二羰基化合物（包括1，3-二酮）的烷基化，经常遇到的问题是O-烷基化与C-烷基化相竞争？ 研究进展：过去采用选择不同的溶剂来控制结果，现已有报导获得高产率一元 C-烷基化的方法为：,Ref. 黄宪 有机合成（上）P7,腈、酮两者的亚甲基酸性较小，不易发生烃基化，需要用较强的碱性试剂（如NaH,NaNH2,Ph3CNa等）在惰性溶剂中进行。,2. 腈、酮和酯的烃基化,注意： 不对称酮进行烃基化反应时，得到两种或多种烃基化产物，这与化合物的结构以及反应条件有关： 例1,为了定向（使酮在一定的位置上）进行烃化，可用四种方法：,活化烃化位置（在取代基较少的-C上定向烃化）,酮的-位活化可通过引入活化基团: 乙氧羰基 （来自碳酸二乙酯，常用，易除去CO2）；,例1,甲酰基（来自甲酸乙酯，可用OH-/H2O加热除去）；,乙氧草酰基 （来自草酸二乙酯，待烃化后再除去）,酮的羰基两旁都有-H，要使其中之一更加活化，可再引入-CO2Et(用O=C（OEt）2)或-CHO（用HCO2Et），使之得到双活化。例如：,酮的-H活化,Ref.黄乃聚 有机化学复习指南复旦大学 1987年 P257 5.4.1,解：,酯的-H活化,酯的-H常不能直接和R-X反应，也可引入-CO2Et， 使之成为双活化的亚甲基氢。例如：,例2,分析：,合成：,引入阻塞基团（迫使在取代较多的-C上烃化）,一般先用甲酸酯进行甲酰化，然后将甲酰基转成烯硫醚（或烯胺），烃化后将其除去。,例 合成,黄宪 有机合成（上） P11,选择性的生成某一个位置的烯醇负离子，进行烃化,高取代物生成（取代基较多的-C上定向烃化） 黄宪有机合成P12,低取代物生成（取代基较少的-C上定向烃化） 不对称酮+高位阻强碱（如：LDA）+ 液氨 低取代物（动力学控制）,张滂 有机合成进展,活性亚甲基化合物与、不饱和酮、酯、腈等在碱性试剂存在下进行1，4-共轭加成，称为Michael加成。 碱性试剂：醇钠、醇钾、胺（吡啶、哌啶即六氢吡啶、三乙胺）,3. Michael加成反应合成1，5-二羰基,Robinson环化反应 Michael + 分子内Aldol,合成下列化合物,返回烃基化,1酰卤作酰基化试剂 注意：此类芳酮难以通过F-C酰基化反应得到。,二、酰基化反应-合成1，3-二羰基化合物,2酯作酰基化试剂-Claisen酯缩合 在碱性条件下，酯与活性亚甲基化合物发生酰化，生成-二酮或- 酮酸酯等。 常用碱：醇钠。更强的碱：NaH , NaNH2 , Ph3CNa等 酯（酰化剂）+ 酯（活泼亚甲基） 有合成意义的反应： 自身酯缩合； 交叉酯缩合,二、酰基化反应-合成1，3-二羰基化合物,自身酯缩合,交叉酯缩合,酯（酰化剂）+ 酮（活泼亚甲基）,酯（酰化剂）+ 腈（活泼亚甲基）,注意： 苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成安眠药- 苯巴比妥（又名鲁米那Luminalum）的原料,3Dieckmann酯缩合-合成5、6元环酮 在或以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯，在碱性试剂（RONa,NaH,Na等）存在下，发生分子内的Claisen酯缩合，生成-酮酸酯,注意：成环方向,含2个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为，可逆反应，含有2个双-H的酯反应时，在第二步容易成盐，从而拉动整个平衡向右移动！,一般合成稳定环（五元、六元）,广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物,应用,返回酰基化,在碱性（或酸性）条件下，含-H的醛、酮可缩合生成-羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（Aldol反应）。若加热可脱水生成、不饱和羰基化合物。 分类 自身； 交叉（？）；分子内 思维拓展 无-H醛 + 有活泼-H化合物,三、羟醛缩合反应 及其拓展,芳醛与脂肪醛或酮在碱（MOH,ROM）作用下发生缩合反应，生成、不饱和羰基化合物。称为Claisen-Schmidt反应。可用于合成药物、农药、香料等。,1、Claisen-Schmidt反应,思维拓展 硝基化合物可发生类似的缩合,应用 合成药物、香料、农药。如合成盐酸多巴胺（用于治疗休克）,2.Knoevenagel克脑文盖尔反应,醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下缩合成、-不饱和化合物,3.Perkin反应,芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成肉桂酸衍生物的反应,3.Darzens反应,酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成 、环氧丙酸酯。,Darzens反应的重要性在于：生成 、环氧丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具有更多碳的醛酮。 （药物、农药、香料合成）,Ref 嵇耀武有机物合成路线设计技巧P95,若R2=H ，则产物为CHO,例 布洛芬 合成（解热镇痛药）,返回,问题的提出：活泼亚甲基反应的不足- 碱性条件,第三节、烯胺,含-H的酮与环状仲胺在酸性催化剂（如TsOH）存在下 脱水而成。 甲苯回流带出水分。 反应可逆！。,一、制备,不对称酮主要生成取代基较少的烯胺,烯胺作为中间体，和活泼碳负离子一样，同属亲核试剂，可以发生亲核取代（烃基化；酰基化）、 亲核加成（Aldol；Michael）.,二、烯胺在合成中的应用,烯胺 法的优点： 反应不需使用强碱，大大减少缩合、歧化等副反应，提高了产率；反应完毕后，烯胺经水解可使羰基再生，定向得到-取代醛、酮。,烃基化试剂活泼的RX (碘代烷；烯丙式RX； -卤代酮酯),1.定向烃基化,2.定向酰基化,酰基化试剂酰氯、酸酐,3.Michael反应,-不对称酮的定向（选择性）Michael反应,烯胺可与不饱和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反应,烯胺 可与不饱和醛、酮、酯合成-1，5- 二羰基！ 或活泼亚甲基化合物,合成下列化合物,4.Robinson环化反应 Michael反应+ Aldol反应 组合,合成下列化合物,问题的提出： 、-不饱和醛酮、酯在碱性试剂中会发生聚合等反应，影响Michael反应。,第四节、Mannich碱,具有-H的酮 + 甲醛 + 脂肪仲胺在酸性溶液中进行缩合，结果酮的-H被胺甲基取代，生成-氨基羰基化合物Ma