调脂历程困惑与期望.ppt

调脂历程 困惑与期望,阜外心血管病医院 陆宗良 09-9-5,早期调脂治疗的成就与问题,一定程度的降低TC可有效的降低冠心病的发病率及死亡率 但由於诸如癌症、脑出血等非冠心病死亡事件的增多，大多数试验结果中,总死亡率未见下降，甚至略有增加; “一度引起人们对降胆固醇治疗是否有益的疑虑”,他汀调脂 成绩辉煌,4S 、 WOS、CARE 、LIPID、TAXCAPS 等5个里程碑式的研究,一致提示: 通过用他汀调整血脂，可使冠心病的发病率及死亡率明显下降，服药组未见脑出血、癌症等非冠心病死亡事件的增多，从而可明显降低总死亡率。 使医学专家获得如下共识： “调脂治疗冠心病，首要目标是降低LDL-C水平，降低LDL-C水平首选的药物是他汀”,The 4S Group. Lancet, 1994. Shepherd J. N Engl J Med,1995. Sacks FM. N Engl J Med,1996. LIPID study. N Engl J Med,1998. Downs JR. JAMA, 1998.,用大剂量Atrovastatin治疗，其降低CV事件绝对值约4%-5%，相对值16%19%。大量病人仍处于CV事件危險中。 高危和极高危人群，常规剂量他汀往往不能将LDL-C降到目标水平 他汀剂量，受其量效关系约束，不宜过大。几项用最大推荐剂量的他汀强化降脂循证医学研究证实，他汀剂量的增加，增效甚微，安全性问题却明显增多 他汀类药物只有在大剂量时才能使TG水平明显下降，他汀类药对HDL-C水平的影响也很小。,他汀的局限性（1）,近几年来对提高调脂疗效的努力 （一）联合用药,高危和极高危的患者、LDL-C基础水平较高的患者、混合性血脂异常的患者，单用他汀无法实现降脂达标。 依折麦布（ezetimibe）：有效地抑制空肠对胆固醇的吸收，他汀与依折麦布合用能明显增加降脂疗效。,0,不增加他汀而加上依折麦布所达降幅,他汀药物增量3次后所达降幅,10%,20%,30%,40%,50%,60%,LDL-C 低密度脂蛋白降幅,他汀10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,他汀10 mg,+ 依折麦布 10 mg,他汀与依折麦布联用,联合用药： ENHANCE研究,杂合子FH720例，随机用依折麦布10mg/d联合辛 伐他汀80mg/d组（n=357），或单用辛伐他汀80mg/d 组（n=363）。治疗两年后： LDL-C平均降幅：联合组为58%，单药组为41%，联合 用药组LDL-C降幅比单药组多17%（P0.01） 两组间的主要终点- CIMT的平均变化：显著无差异 （0.0111，单药组为0.0058，P=0.29） 心血管事件也相近,John J. P. N Engl J Med.2008,联合用药： ENHANCE研究,John J. P. N Engl J Med.2008,联合用药： ENHANCE研究,CIMT的平均变化无显著差异； 心血管事件及治疗相关的不良反应也相近,John J. P. N Engl J Med.2008,近几年来对提高调脂疗效的努力 （二）另找新药： Torcetrapib？,Torcetrapib - CETP抑制剂的代表性药物，它升高HDL-C水平可达54%72%和降低LDL-C水平可达15%25%。但torcetrapib在临床应用中能否抑制动脉粥样硬化的发生和发展?至少有三个大型临床研究（ILLUMINATE，RADIANCE I，ILLUSTRATE）的结果都是否定的。,另找新药： Torcetrapib？,1.Nissen SE. N Engl J Med. 2007 2.Barter PJ. N Engl J Med. 2007 3.Kastelein JJ . N Engl J Med. 2007,针对当前调脂治疗中出现的矛盾 现象,我们应用创新思维、积极探索、 不断进取。,降脂达标,国内外的调脂治疗指南都强调降脂要“达标”或LDL-C水平要降30%40%以上。 一般认为， LDL-C水平降幅越大，疗效越好; 但这并不是绝对的。 对调脂药的评价应该是考虑它是否能使患者最终获益，即降低临床事件发生的效果。,（一）,二级预防调脂疗效,CARE 与CCSPS试验比较,CARE与CCSPS研究结果比较,疗效比较（%）,TC LDL-C 冠心病事件 CHD死亡 总死亡 PCI/CABG,P0.05,( Provastatin 40mg/d 血脂康1200mg/d),P=0.0003,（J-LIT 研究）,对47294名日本人服用辛伐他汀(5-10mg/d) 6年随访结果表明,TC和LDL-C与死亡率呈J型关系,当TC180mg/dl或260mg/dl，LDL-C80 mg/dl或200mg/dl时,患者死亡的相对风险增加,Circ J. 2002 ; 66(12):1087-95.,过低的胆固醇水平可能引起 死亡率的增加,MEGA：东方人群温和调脂明显获益,8214例中度高脂血症的患者，用普伐他汀10mg20mg/d，随访5.3年。 普伐他汀组TC降低11.5%,LDL-C降低18%,对照组TC降低2.1%, LDL-C降低3.2%,两组比较有显著差异.普伐他汀组冠心病的危险约降低30，其危险降低的程度与美国和欧洲人应用20mg40mg普伐他汀治疗所达到的程度相似。,（二）HDL-C或LDL-C水平升或降幅度（1）,Torcetrapib 研究及ENHANCE研究的结果说明：HDL-C及LDL-C升或降的幅度,有时不能反映临床效果。对调脂药的评价，不能仅考虑升高或降低HDL-C或LDL-C水平的幅度，而主要应考虑的是，它是否能降低临床事件的发生。 降LDL-C水平的幅度大是否一定会受益多？LDL-C水平是否降得越低越好？这，尚需更多的科学证据。,Nissen SE. N Engl J Med .2007.,影响冠心病事件的首要因素-LDL-C 但LDL-C以外,影响冠心病事件的重要因素还有: 血脂方面： HDL-C, TG, sLDL, Lp(a). 血脂以外: 高血压,高血糖,代谢综合征, CRP,NO,MMP,降脂达标及LDL-C降幅大小 是重要的 但不是绝对的 是相对的,(三)关于HDL-C(1),HDL被认为是人体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白，不仅参与胆固醇逆转运过程还可能具有抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能 血清HDL-C水平与冠心病发病呈负相关： 血清HDL-C水平每增加15mg/dl,则冠心病危险降低2%3% 若HDL-C60mg/dl被认为是免患冠心病的保护因素,关于HDL-C(2),torcetrapib抑制CETP升高HDL-C的三个研究，都说明torcetrapib虽能明显升高HDL-C水平，但未见能阻止及逆转动脉粥样硬化的进程。 在torcetrapib研究中，HDL-C升高72.1%，LDL-C低了24.9%，非但未见冠脉斑块的改善,甚至有害 ，反而明显增加了心血管事件和总死亡率。,关于HDL-C(3),流行病学调查HDL-C水平低,则冠心病发病率 高，但流行病学调查的HDL-C水平低，可能是一 种病理状态的表现;它可能是TG水平增高，超重 或肥胖等代谢综合征的一部分 。仅靠临床上升 高HDL-C,其它因素未同时改善，可能不一定能奏 效。,当前怎么办？,重视调脂研究结果中的矛盾现象,要探索奋进，突破创新 ，不应停留在既有概念中。HDL及LDL,在体内运行时，是以HDL1、HDL2、HDL3及大、中、小不同体积和不同密度的LDL，还有氧化的、糖化的LDL等多种不同亚型的形式存在的，各种亚型起着各自不同的生理或病理作用 。应搞清“降” 的LDL-C或 “升”的HDL-C是来自哪个亚组 及 通过什么方式及过程完成的?其间,是否激动了能影响终点事件的某类活性因子。这，都应进行深入研究。 这,谈何容易!但,不能回避。,当前临床实践怎么办？(一),现有理念在实践中遇到众多矛盾现象,在新理论尚不成熟的当前,在医疗实践中应谨慎行事。建议如下： 一、遵循“指南”(循征医学基础上的专家共识)，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，坚持以降“胆固醇” 为核心不动摇。 二、当今,防治冠心病，首要的目标仍然是降低LDL-C，首选的药仍然是他汀。LDL-C水平太高，仍可选他汀与依折麦布等联用。 三、