抗乙肝病毒国家一类新药阿甘定阿德福韦酯自主创新和产业化顶目可行性研究报告(2).doc

抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定”阿德福韦酯自主创新和产业化顶目 福建*药业有限公司1.项目的意义和必要性1.1 项目综述1.1.1 项目背景目前乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如alt的好转或恢复正常，而hbv并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除hbv是根本的治疗措施。抗hbv药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。但是，病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，耐药性，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。核苷类药物是近年来抗hbv药物研究和应用的热点，进展很快。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（adefovir）的前药，口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝dna病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯，后者选择性抑制hbv dna聚合酯。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，阿德福韦口服后在肠内吸收不佳，因此开发了前药-阿德福韦酯，以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。阿德福韦酯是由美国gileadscience公司开发的新型核苷类抗乙型肝炎病毒（hbv）药物，具有广谱抗病毒活性，可以口服。于2002年9月20日被fda批准用于治疗成人慢性乙肝。*药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定阿德福韦酯是国家一类新药，进口阿德福韦酯的替代药物，于2004年3月12日获得国家食品药品监督管理局批准临床研究。阿甘定-阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）在体内迅速水解为阿德福韦，经细胞激酶磷酸化转化为活性代谢物阿德福韦二磷酸，阿德福韦二磷酸竞争性抑制hbvdna聚合酶（逆转录酶）的底物脱氧腺苷三磷酸，从而抑制hbvdna聚合酶，掺入病毒dna链中，终止病毒dna的合成，阻碍病毒繁殖，降低体内hbvdna水平。阿德福韦二磷酸对hbvdna聚合酶的抑制浓度（ki）为0.1m，因此显示高选择性的抗病毒作用。本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型的成年慢性乙型肝炎患者。临床研究表明：肝炎患者目前的治疗方法主要是口服拉米夫定，但治疗一年后有15%30%患者出现耐药，治疗两年后耐药比例增加到38%，治疗四年后耐药比例增加到47%，而阿甘定-阿德福韦酯对以上耐药患者均有良好的疗效。1.1.2 项目定位该项目工艺成熟、可行、合理，技术先进，科技含量高，具备产业化条件。福建*药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定阿德福韦酯是国家一类新药，于2004年3月12日获国家食品药品监督管理局批准临床研究，现已全部完成阿甘定阿德福韦酯的临床研究和药代动力学研究，2007年8月31日已取得国家一类新药证书和生产批件。福建*药业有限公司是福建奥华集团有限公司、万利达集团组成的股份制企业，不但具有相当可观的固定资产，还有充分的经济实力和企业盈利潜力。同时该公司经过五年发展，聚集了很多药学工艺、技术、生产、质量管理、经济财务管理、市场营销、企业管理等各领域高级人才，并已在柘荣富源工业区征地100亩，投资5000万人民币进行gmp新厂建设工程，口服固体剂车间2004年12月8日通过国家药监局gmp认证，并于2007年12月29日合成原料药车间通过了gmp认证。因此，福建*药业有限公司具备了实施该项目的基本硬、软条件：如土地、厂房、设备和技术、各类技术专业人才、知识产权。1.1.3 项目特点(1)阿德福韦酯抗乙肝病毒的高效性阿德福韦酯(adefovir dipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（pmea）的前药，具有广谱抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解为阿德福韦。不需要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制hbv dna多聚酶的活性；并能掺入病毒的dna中，终止病毒dna链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的hbv病毒株，均有很强的抑制作用。有资料表明,adv在治疗hbeag阳性和hbeag阴性代偿期慢性乙肝时,可改善肝脏炎症坏死和纤维化,显著持续地降低hbv dna水平,使alt复常,部分hbeag阳性患者发生hbeag血清阴转及转换。在两项随机安慰剂对照实验中，给hbeag阳性的慢性乙肝患者服用阿德福韦双特戊酰氧基甲酯12周，研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为11例alt正常的患者服用30mg/日的阿德福韦酯；另一项实验对39例碱性磷酸酶（alt）升高的患者每日分别给予5mg，30mg,60mg的阿德福韦酯，二项实验中有17例患者每日接受安慰剂。结果发现，与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿德福韦酯均显著降低hbv-dna水平（p0.001）。我公司阿甘定的临床研究结果显示:在前12 周的双盲对照试验中，试验组血清hbvdna阴转率、alt复常率、hbeag阴转率和抗-hbe阳转率均高于安慰剂对照组，分别为50.0%比5.1%;35.0%比8.5%;12.5%比2.5%;5.8%比0。(x2值分别为59.89，24.52，p0.05;四格表确切概率法检验，p0.05)。阿甘定在患者的耐受性、不良事件的发生率与其他已上市的同类药物相似，耐受性和安全性良好。临床试验结果表明,阿甘定治疗hbeag阳性的慢性乙型肝炎，抑制hbv效果显著，起效快，可明显改善肝功能，安全性与国内外临床研究结果相似。 (2) 阿德福韦酯（adv）抗乙肝病毒的安全性和耐药性期临床研究安全性分析显示,adv不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似,并且在随后48周的随访中,严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用adv后,25%的患者肝炎加重,但通常为自限性,代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加,但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用adv后,至少应密切观察6个月。adv10 mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是:血清肌酐比基线值升高0.5 mg/dl,或血磷0.5 mg/dl,无1例血磷降低。在连续治疗5年的hbeag阴性患者中,不足1%的患者发生血磷0.5 mg/dl。因此adv10 mg/日长期治疗安全性良好。大规模临床研究显示,在治疗hbeag阳性和阴性慢性乙肝过程中，adv发生耐药变异较晚，且发生率低。目前发现的变异类型中，rtn236t和rta18v变异与adv的耐药有关。体外研究发,rtn236t变异可致hbv对adv的敏感性降低414倍。adv抑制50%病毒dna复制的浓度(ic50)升至1.49,是野生株的7.5倍。在hbeag阳性患者中,adv治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1%,而在hbeag阴性患者中1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为0、3%、11%、18%、28% 。由于adv研究中对所有hbv dna阳性(1000拷贝/ml)患者进行了基因耐药检测,并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来,adv长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实,而且其耐药数据更可信。其他体外研究显示,与adv耐药相关的rtn236t、rta18v变异的hbv dna对拉米夫定敏感,但其敏感性降低了23倍,临床专家建议,对adv耐药或变异的患者,可考虑采用拉米夫定及其他核苷(酸)类似物继续治疗。(3)能有效抑制对拉米夫定产生抗药性的乙肝病毒 拉米夫定在临床使用过程中存在反跳现象，而服用阿德福韦酯的患者，其表面抗原的转阴率更高，反跳率较低。 美国yang 等报告，慢性乙型肝炎（chb）患者接受阿德福韦酯(adv治疗2年，发生的hbv聚合酶变异与adv耐药无关。 据报道，用adv治疗60周，患者没有出现hbv耐药变异。而用拉米夫定治疗1年，有1432病人出现hbv拉米夫定耐药株，用拉米夫定治疗4年，耐药株增至67。yang等对39例chb患者进行了一项长期开放性研究，每天应用adv 10 mg30 mg，观察其安全性和疗效，并监测用adv治疗近2年的该组患者，adv耐药变异株的出现情况。结果显示，48周标本基因型分析显示，8例患者有18个氨基酸被替换。72周以上标本基因型分析发现，5例患者有12个氨基酸被替换。其中1种替换（k587r）发生在第128周，位于hbv聚合酶保守区。具有t402n、y474c、v521m、e566d或y593h中一种变异的5种hbv变异株都对adv高度敏感。具有k587r的病人，在124周未检测到hbv dna（ 400拷贝/ml），表明k587变异与adv耐药性无关。此外，在48周出现t402n、y474c、e566d或y593h变异的4例病人，病毒载量持久抑制(106 copies/ml的慢乙肝病人试验。病人随机分成三组10mgd-1 x 48 wk。30mgd-1 x4 wk,随后10mgd-1 x44 wk;以及安慰剂x 48 wk。48 wk后,安慰剂组改为10mgd-1 x 48 wk,30 mg改为服安慰剂48 wk,10 mg组随机分成10mgd-1 和安慰剂x48 wk。以肝活检作为主要的终点结果,药物安全性、血液hbv dna、hbeag/抗hbe和alt等次要终点。根据中期报告,adv10mg和30mg,二种剂量对于抑制病毒有明显效果,hbv-dna降低3-4log10拷贝/ml,442例在48周时作肝活检,adv治疗病人的肝组织坏死炎症程度较安慰剂组明显改善,hai指数大于2。常见的不良反应咽炎、头痛、哮喘、腹痛、流感样症状等,大多数耐受,2%由于药物不良反应而停药。另一个报告,在ii期临床试验结束后39例病人延长服用adv 30mgd-1中位数时间77wk(4-126wk)。如出现血肌酐增高,改为10mgd-1。病人获得持续病毒抑制,24wk、48wk、76wk时血清hbv载量分别比治疗前降低3.68、3.32和3.28log10拷贝ml。35%病人血内测不到病毒(pcr法,400拷贝ml)。39%hbeag阴转,14%血清转换。常见到实验室不良反应有低磷酸血症,alt和ast增高,3例(8%)由于血清肌酐较基线值0.5mgdl而停药。12例(31%)由于与药物不相关的严重不良反应而中止治疗。会议的报告提及服用阿德福韦30mgd-1因血清肌酐升高和肾毒性需减量为10mgd-1。根据gilead公司收集到服用adv达72-136周的39例病人,未发现有hbv聚合酶的变异株后耐药性产生。应用adv治疗hbv合并hiv感染病人35例,剂量10mgd-1,48wk时hbv dan降低4.07log10拷贝ml,50%病人肝组织学炎症坏死改善,hai指数降低2。40例失代偿乙肝有肝硬化病人,曾用拉米夫定治疗出现耐药,加用adv治疗后,24wk时hbv dna降低3.9log10拷贝ml-,伴有alt、胆红素和白蛋白的改善。二、 恩替卡韦(entecavir)181例曾接受拉米夫定治疗hbv dan仍大于b.dna法10meqml-1或已发生ymdd变异者,随机分成恩替卡韦0.1ml,0.5mg,1mg或拉米夫定100mgd-1,治疗52wk。分析第24wkbdna法hbv dna阴转率(3meqml-1的病人。分别给予25mgd-1、100mgd-1和200 mgd-1治疗48wk。治疗结束时此3组病人hbv dna分别降低2.37、2.49和2.64log10拷贝ml。alt从治疗前42-82 ul-1降至20-25 ul-1。未观察到药物相关的严重不良反应。 四、l-脱氧胸腺嘧啶(ldt) l-dt在体外实验和土拨鼠动物模型对hbv和土拨鼠肝炎病毒有很强的抑制作用。药代动力学研究表明25mg至400mg剂量的范围内,药物剂量与cmax和auc成线性关系。35例慢乙肝病人采用逐步增加剂量的方法,分别给予25mg、50mg、100mg、200mg和400 mgd-1,服药4wk,停药后随访12wk。在第4周结束时,以上5组的血清hbv dna量分别下降2.40.3、270.2、3.10.1、2.90.2和3.630.3log10。根据hbv复制动力学模型分析,在治疗第1周(第1相)均见病毒量明显下降。各剂量组差别不大。但于第2-4周(第2相)则可见到剂量与病量降低之间明的关系。认为第2相时病毒的清除在决定疗效时的重要性。35例服用l-dt4周,无明显不良反应,安全性好。 五、 ly582563 (mcc-478) 为adv的衍生物,化学名：2-amino-9-2-bis(2,2,2-ticfluroethoxy) osphoryl-methoxylethy-6(4methoxyphenylthiolthio)purine)。体外实验对hbv有很强的抑制作用,对hiv无作用。对ymdd变异株仍有抑制作用。动物实验的毒性比adv低。在土拨鼠的乙肝模型中,0.5、2.5和10 mgkg-1d-1剂量,均可使血液内病毒量降低4.log10拷贝/ml以上,停药后且可持续有效。目前已完成了60例的药代动力学和耐受性试验。本品吸收迅速,从10 mgd-1至60mg-1剂量的范围内,cmax和auc与剂量成线性关系。进食可影响药物的吸收。其主要代谢产物为单酯。正在进行慢乙肝病人的药代动力学研究,ii期临床试验已启动。六、-lfd4c(-l氟-4-脱氧胞嘧啶)体外实验对hbv和hiv均有抑制,活性比拉米夫定强。口服吸收后经磷酸化成为三磷酸化合物,在细胞内的半衰期20h。健康志愿者口服5-100mg量,cmax和auc成线性关系,口服5mg,血浓度可达ic50(2.0m)。目前在补充i期临床试验资料和启动ii期临床。七、克拉夫定(clevudine l-fmau) 在体外实验中有很强的抑制hbv作用,ic50平均为0.08m(0.02-0.15m)。在土拨鼠模型中,10 mgkg-1d-1,给药12周,血清病毒量下降达9log10,停药后随访56周,3/4动物未见病毒反跳。i/ii期临床试验表明10 mgd-1和50 mgd-2种剂量治疗28天均可有效抑制病毒复制,hbv dna量分别下降2.49和2.69log10。alt从114ul-1,降至66ul-1。但病例数较少,随访期较短,有待累积更多资料。 八、拉米夫定的新资料 拉米夫定(lam)自1998年在全球主要国家批准治疗慢性乙型肝炎以来,经过进一步的研究,证明于本品对抑制hbv复制、促进 hbeag/抗hbe血清转换,改善肝组织学病变和肝功能的作用,其安全性和耐受性较好。但是在长期应用过程中出现病毒hbv聚合酶基因地变异(简称：ymdd变异),从而降低对药物的敏感产生耐药现象。 长期疗效：36例港、台、新加坡的慢乙肝病人在5年内血清转换达病人进行随访,6-36个月。30例(83%)获得持久的治疗应答,其中5例为ymdd变异病人。韩国报告病人获得血清转换后,持久疗效与在血清转换后的用药时间有关。73例病人凡再持续治疗6mons者,2年随访,90%持久有效;而治疗500u/l,第2周后需100 ul-1。对乙肝和丙肝病人肝移植的对比研究,凡术前用hbig和lam预防的病人,其肝组织学的病变比丙肝轻,进展少。 联合治疗：过去报告拉米夫定联合干扰素治疗并不明显增加疗效。最近意大利对151例慢乙肝进行随机、对照、多中心的研究。一组为ifn2b 9mu1周三次加lam 100mgd-1,共24wk。另一组为lam100mgd-1共52wk。二者hbv dna阴转率分别33%和15%,肝活检改善率(hai2),分别为46%和27%。此研究提示大剂量ifn合并lam优于单用lam。40例失代偿肝硬化,曾用lam发生ymdd变异,改用adv和lam联合治疗52周,hbv dna下降3.9log10,alt下降0.6uln(41%复常),血清胆红素和白蛋白异常者多见改善。未观察到严重不良反应。另一篇报告用peg irn2b(peg intron a)与拉米夫定联合应用与单用治疗慢乙肝的比较。病人分成3组,a组为peg intron a (聚乙二醇化ifn2b)100mg qw x48周;b组为peg intron a 200mg qw x 4wk, 然后改为100mg qwx44wk;c组为peg intron a 100mg加lam 100 mgd-1,x48wk。有16例完成了16周的治疗。应用病毒动力学的研究,此三组治疗的抗病毒效率()分别为29.6%、75.8%和92.6%。提示pegintron a联合拉米夫定优于单独的治疗。1.4 项目的建设意义1.4.1 产品给消费者提供的价值目前全国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者,现乙肝患者2800万,现患率为2770/10万,累计现行和既往的,中国有一半以上的人口经受hbv感染,占全世界肝炎的80%,而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。本公司在产品生产、质控全过程中运用了现代制药技术、自动控制技术、现代企业资源管理技术、现代制剂技术等高新技术，已形成较为完善的生产经验、生产基础设施，能独立研制出具有高科技含量的产品。随着我国加入wto市场机制的进一步完善，更使得该产品在国内外市场的占有率不断提高，且由于本公司产品在价格上的优势，在市场将得到更大的发展，给国内患者带来福音。1.4.2 产品给经销商提供的价值该项目投产后的产品，将通过经销商配送到各大医院和药店，由于该项目产品目前已经被卫生部列入乙肝防治指南的三个核心用药之一，所以市场的销售前景良好。因此，销售该药能够大幅度地提升经销商的经营业绩，并且能够帮助经销商拓宽肝药的销售渠道。而且我司在销售政策的设计中，充分考虑了公司、经销商的利益，因此经销商代理该产品将给其带来巨大的经济利益。1.4.3 产品带来的社会效益 目前全国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者,现有乙肝患者3600万, 病患率为2770/10万。其中有2.8%人口经受hbv感染需要治疗,占全世界肝炎的80%,而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，乙型肝炎已被国家卫生部列为四大重点防治的传染病之一。一旦感染上肝炎，就必须长期不间断服药，我国每年对症治疗各种病毒性肝炎所需医疗费用约300-500亿元人民币，高额的医药费用给国民经济和社会发展带来了巨大压力，如何预防和治疗肝炎成为当今世界重要的医学课题。因此，乙肝专家普遍认为，新型乙肝治疗药物的研发已成为全球医药界的热点、重点和难点，而在我国乙肝药物的开发空间十分巨大。由于该项目采用了自主研发药物合成途径，可大大降低成本，切实起到降低患者负担，达到构建和谐社会的目标。同时，阿甘定项目产业化后,对福建医药产业的发展起着重要的推动作用。项目建设符合国家宏观发展战略和地方经济发展要求。2004年中国乙肝抗病毒药物销售超过了31.2亿元,预测每年将超过15%增长(据spss统计软件进行回归分析)，该项目销售初期以5%市场占有份额计算，即1.5亿元。一类新药在中国具有五年的排它性保护，因此市场前景辉煌，空间巨大。同时，从全国宏观经济来看，东部沿海发达地区，唯有宁德市相对落后，经济总量不足，也缺少大型电子、通讯、家电、机械、矿产等支撑产业。经过多年苦心经营，各级领导强力支持，柘荣县通过实施“闽东药城”建设战略，药业经济已初具规模，实施阿甘定-阿德福韦酯项目产业化建设必将进一步充实“闽东药城”的内涵，壮大柘荣药业经济的规模，成为很有希望的新的经济增长点，起到带动第一产业和第三产业，也为安排社会就业尽微薄之力。因此，本项目符合福建省政府提出的构建“海峡西岸经济区”的战略部署。1.5 项目的必要性1.5.1 是中国作为乙肝大国的需要目前全国约有乙肝患者3600万,如何预防和治疗肝炎成为当今世界重要的医学课题。因此，乙肝专家普遍认为，新型乙肝治疗药物的研发已成为全球医药界的热点、重点和难点，而在我国乙肝药物的开发空间十分巨大。由于该项目采用了自主研发药物合成途径，可大大降低成本，切实起到降低患者负担，达到构建和谐社会好好的目标。同时，国产阿甘定-阿德福韦酯可替代进口阿德福韦酯，为国家节省大量外汇。1.5.2 是降低患者治疗费用、减轻患者负担的需要我国乙肝病毒携带者及乙肝患者人数巨大,乙肝疾病在发展成慢性乙肝后,患者的治愈率差、治疗周期长且传染性较强,患者往往要经受疾病的痛苦和巨大经济损失的双重压力,这已是一种普遍的社会现象,尤其在乙肝发率高、卫生条件较差的农村人群中尤为严重,许多家庭因家中有乙肝患者而因病致穷,生活困苦。目前,国内患者抗乙肝病毒治疗的费用为每人每天1530元,我公司的阿德福韦酯上市后,因其生产规模较大、专业化程度高,生产成本会大辐度降低,市场零售价在上市后会将零售价逐步降低,大约会在2年内将市场零售价降到目前同类品种的三分之一,甚至更低,这将极大地减轻患者的经济负担。1.5.3 是乙肝病毒难以清除、易于变异的需要乙肝病毒复制是导致慢性乙型肝炎进展的根本原因，抑制乙肝病毒复制是治疗慢性乙型肝炎的关键。hbv变异 hbv是一种易于变异的病毒，为了逃避机体对其清除和杀伤它们的作用而发生变异，可发生在hbv结构的不同部位，变异可自发或在治疗后发生，是较为常见的现象。变异hbv不仅对人体致病性发生改变，影响对乙型肝炎诊断及预防，发生变异的hbv对以前有效的抗hbv药物，产生抵抗力，从而使药物降低疗效或发生耐药，这就给抗hbv药物研制带来更大困难。目前国内比较常用的方法是抗病毒药物治疗和免疫调节治疗，但这些方法也只能是控制病情发展，防止其向肝硬化或肝癌发展,经治疗慢性乙肝病人肝功能可以恢复正常，但治疗时间一长又会导致乙肝病毒发生变异,使病情反复。本项目阿德福韦酯在治疗乙肝方面不仅高效、安全,尤其重要的是乙肝病毒对它的耐药率极低,阿德福韦酯对拉米夫定、恩替卡韦等耐药和变异的病毒均有良好的治疗效果。1.5.4 是正确治疗乙肝的需要阿德福韦酯是慢性乙型肝炎防治指南中的推荐的一线治疗药物,目前对慢性乙型肝炎（chb）的治疗应是抗病毒、免疫调节、改善肝功、抗纤维化等的整体综合治疗；对无症状hbv携带者则宜因人而异选择药物或采用饮食治疗。科技在不断进步，人们会不停地做着对hbv斗争的更新、更有成效的探索。抗病毒治疗是目前国内外公认的、有效的方法。1.5.5 是我公司肝健康领域药物产业化发展的需要 福建*药业有限公司是专业从事肝健康领域的药物研发与生产的公司,公司不仅有保肝降酶的中成药-茵白肝炎胶囊,该产品已上市两年多,市场销售良好,而且投巨资研发并申报了另两种抗乙肝病毒的核苷类药物-拉米夫定和恩替卡韦,这两种药物将在未来2年内获得国家食品药品监督管理局的批准并投产上市,会进一步完善我公司的肝健康产品线。阿德福韦酯项目建设不仅具有巨大的市场空间，而且符合国家宏观发展战略和地方经济发展要求，实施阿甘定-阿德福韦酯项目产业化建设必将进一步充实“闽东药城”的内涵，壮大柘荣药业经济的规模，成为很有希望的新的经济增长点，起到带动第一产业和第三产业，也为安排社会就业尽微薄之