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人类狂犬病 预防与控制 嘉陵区疾病预防控制中心 2013年,内 容 提 要,狂犬病流行病学 狂犬病病原学 狂犬病发病机理与临床表现 狂犬病的诊断、治疗与处理 狂犬病的免疫.预防控制,狂犬病流行病学,狂犬病的主要传染源,狂犬病的主要传染源,区 域 主要宿主 亚 洲 狗，狼，猫，猫鼬， 非 洲 狗，豺，猫鼬，狐狸 拉丁美洲 狗，蝙蝠 北 美 洲 臭鼬，浣熊，狐狸 ，蝙蝠 加勒比海 猫鼬 西 欧 狐狸 ，蝙蝠 东 欧 狐狸，狗,几乎所有的温血动物都可以感染狂犬病。 亚洲和非洲：狗是主要的传染源，猫也可以传染狂犬病。 欧美发达国家野生动物是主要的传染源。,狂犬病的传播,人 类,狂犬病的易感人群和分布特征,不同性别、不同年龄组人群普遍易感 发病人群中不同性别、年龄、职业的差异系因接触犬机会的多少所致,亚非国家：病例性别、年龄分布特征:男多于女，青少年发病较多 欧美国家：人群分布有一定职业性，以野外考察、旅游者等与野生动物接触的人群多见,儿童狂犬病的特殊性,发病率高： 15岁以下儿童占发病总数的40以上。 极易咬伤头面部、颈部及上肢。 被抓伤或咬伤后，未及时告诉监护人，未能得到及时处置， 所以容易被忽视。,弹状病毒科狂犬病毒属 未分段的单股负链RNA包膜病毒 子弹头形状: 180 nm 75 nm RNA基因组编码5种蛋白: N, NS, M, G和L蛋白 有一层磷脂层包被，包膜上镶嵌有10-nm长的糖蛋白形成钉状突起 蛋白G是主要的病毒保护性抗原，可以刺激机体产生病毒中和抗体,狂犬病病原学 狂犬病病毒结 构,狂犬病病毒的理化特性,对脂溶剂（肥皂水、氯仿、丙酮）、乙醇、甲醛、碘制剂.季胺类化合物、酸（PH 4以下），碱（PH 10以上）敏感，容易被杀灭； 对日光、紫外线和热敏感，病毒悬液经56 3060分钟或100 2分钟即灭活，也易被巴氏消毒法消毒； 不易被酚类消毒剂杀灭； 对干燥、反复冻融有一定抵抗力。,狂犬病发病机理及临床表现 狂犬病致病机理,通过神经进入分泌腺体： 在唾液中排出病毒,进入大脑细胞引起全脑炎,在神经系统中向心性移动,通过肌肉周围神经末梢进入神经系统,病毒在伤口周围肌肉细胞中复制,被动物咬伤而感染病毒,狂犬病的临床表现 1.潜伏期:,从暴露后数天到数年，差别非常大， 一般 20 60 天 主要的影响因素：,感染的病毒数量 病毒毒力强弱 暴露的严重程度 暴露的部位,2.前驱症状：,持续数天 非特异症状 不适 乏力 头痛 发热 警示性主诉：暴露部位疼痛或感觉异常， 出现蚁走感,3.急性发作期：,情绪波动 (激动/抑郁, 攻击性) 恐惧发作(恐水 恐光 恐风) 自主功能障碍(瞳孔散大),瘫痪,格林巴利综合症(伴发热) 完全瘫痪,脑炎型(狂躁型) 狂犬病, 约80%,麻痹型(哑型) 狂犬病, 约20%,持续数天 两种类型,4.昏迷和死亡：,狂犬病临床病程都会发展成为昏迷和死亡 在发病后数天后开始昏迷 因呼吸循环衰竭而死亡,狂犬病诊断,流行病学史+临床症状,入院后的实验室诊断： 免疫荧光抗体法检测病毒抗原 RTPCR方法检测病毒核酸 死后的实验室诊断 脑组织标本抗狂犬病毒荧光抗体染色阳性 脑组织中病理切片存在Negri 小体 脑组织标本中分离到病毒,每天唾液，鼻咽洗液，脑脊液，尿液，角膜印片，皮肤切片 每天唾液，鼻咽洗液，脑脊液，尿液，角膜和皮肤组织,病 史,几乎所有的病例,被唾液中含有病毒的动物（狗）咬伤、抓伤 或被舔及粘膜、破损皮肤,极少数病例,吸入病毒气溶胶 (在实验室环境, 蝙蝠居住的洞穴 ),人与人之间的传播 器官移植,*被感染的患者咬伤或被唾液污染，无确切报道*,狂犬病诊断标准（新行业标准即将出台）,3.1 流行病学史 有被犬、猫、野生食肉动物及食虫和吸血蝙蝠等动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或未愈合伤口感染史。 3.2 临床症状 3.2.1 愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、刺痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧，对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。 3.2.2 “恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进（流涎、多汗、心律快、血压增高），继而肌肉瘫痪或颅神经瘫痪（失音、失语、心律不齐）。,狂犬病诊断标准（新行业标准即将出台）,3.3 实验室检查 3.3.1免疫荧光抗体法检测抗原：发病第一周内取唾液、鼻咽洗液、角膜印片、皮肤切片，用荧光抗体染色，狂犬病病毒抗原阳性，或用RT-PCR方法检测狂犬病毒核酸阳性 。 。 3.3.2细胞培养法从病人标本中分离到狂犬病毒。 3.3.3死后脑组织病毒分离阳性或荧光抗体染色阳性或检到内基氏小体。 3.4 病例分类 3.4.1临床诊断病例：具备3.1加3.2.1或3.2.2。 3.4.2确诊病例：具备3.4.1加3.3的任一条。,狂犬病的免疫处理,前提： 使用的狂犬病疫苗、抗狂犬病 血清和人源狂犬病免疫球蛋白的制品 质量一定要符合国家标准与要求，只 有这样才能达到免疫预防的预期效果。,狂犬病的免疫与预防 1.人类对狂犬病毒的易感性, 人类对狂犬病毒没有自然免疫力， 无隐性感染者。 人被疯动物咬伤.抓伤后狂犬病的 发生率为30-70%，如能正确处理伤口、 使用疫苗和抗血清，发生率可降到1%以。,2.预防免疫，越早越好,一旦感染 (被动物致伤),一旦与外周神经结合,病毒开始在伤口局部复制繁殖,一旦症状出现,病毒开始向中枢神经系统移动,死亡几乎不可避免,潜伏期,感染,前驱症状,临床症状,昏迷和死亡,在侵入神经系统前及早采取措施,侵入神经系统后没有任何有效手段阻止病程发展,3.暴露后处理的步骤,第一步: 立即进行局部伤口处理，适用于所有类型的暴露 第二步: 应根据患者疫苗接种史和伤口类型进行不同的处理 (WHO 关于暴露后免疫的指导原则),WHO 对暴露后处理的指导原则,如果非流行区明显健康的猫或狗被隔离观察或被实验室检验后证实未感染狂犬病毒，则可终止治疗。本条款不提倡在中国国内使用。 暴露于啮齿动物（鼠、兔等），也需要暴露后免疫治疗。,暴露于蝙蝠者，按照III类伤口处理,4.暴露后免疫 局部伤口处理,目的是尽可能多地清除局部感染的病毒 物理方法清除病毒颗粒 化学作用灭活剩余的病毒,立即 然后,用流动的水、20肥皂水或含有清洁剂的水强力冲洗伤口，至少15分钟（WHO）；,使用酒精 (75%)或碘酊消毒；,严重者的伤口处理： 伤口的清创处理请咨询综合医院相关科室 尽量避免缝合伤口，如须缝合，应保证免疫球蛋白按上述要求在伤口周围浸润注射；需用抗生素或抗破伤风措施时，应在局部处理后再进行。,疾控中心狂犬门诊或医疗机构,暴露后免疫 被动免疫,对于WHO推荐方案中的III类暴露及野生动物咬伤的II类以上暴露，在接种疫苗的同时，要在伤口周围浸润注射抗狂犬病免疫血清或人源免疫球蛋白。,被动免疫的原理,GMT (IU/ml),在第 0,3,7,14,28天使用单剂量人二倍体细胞培养的狂犬病疫苗后 狂犬病毒抗体滴度的变化。,天,狂犬病高风险感染期需要被动免疫(RIGs),安全期,WHO 血清阳转标准,在疫苗能够产生可检测到的抗体之前（7天），抗狂犬病免疫球蛋白在患者被感染后的第一周提供被动保护。,抗狂犬病免疫球蛋白/血清的使用方法,在局部伤口内部和周围尽可能多地浸润注射抗狂犬免疫球蛋白/血清以中和病毒，如伤口多时可以全部用于局部。 剂量：人抗狂犬免疫球蛋白/血清: 20 IU/kg 体重 马抗狂犬免疫球蛋白/血清: 40 IU/kg 体重 使用马抗狂犬免疫球蛋白/血清之前要进行皮肤过敏试验（按说明书）。 剩余的抗狂犬免疫球蛋白/血清应当在远离疫苗接种的部位肌肉注射（见下图）。暴露位于头面部、上肢及胸部以上躯干时：剩余被动免疫制剂可注射在暴露部位同侧背部肌肉群，如斜方肌；疫苗接种于对侧。暴露部位位于下肢及胸部以下躯干时：剩余被动免疫制剂可注射在暴露部位同侧大腿外侧肌群。 如伤口面积大，可将抗狂犬免疫球蛋白/血清用生理盐水稀释后浸润注射。 不可以和疫苗使用同一支注射器。,注射部位,使用抗狂犬病免疫球蛋白/血清的注意事项：,注射首针疫苗后7天内， 仍应注射抗血清或免疫球蛋白， 理由： 1、因为此时人体的主动免疫尚未产生。 2、局部浸润注射的球蛋白,对于血清中 的抗狂犬病毒中和抗体水平可忽略不计。,5.暴露后免疫 主动免疫：,肌肉 接种方案（上臂三角肌，儿童也可注射于大腿前外侧肌） WHO标准 5针肌肉接种方案,抗狂犬病血清或免疫球蛋白（III类暴露）,注意两手的操作位置和进针角度,儿童大腿前外侧肌注射示意图,6.妊娠期妇女接种狂犬病疫苗有关问题,我国使用的人用狂犬疫苗均为灭活疫苗，灭活疫苗是将病毒彻底灭活，疫苗中不存在活病毒，因此不会对胎儿致畸。 我国现使用的狂犬病疫苗已高度纯化，不含有目前已知的100多种能引起胎儿致畸、致瘤、致突变的药物，因此是安全的。 孕妇暴露于狂犬病后接种狂犬病疫苗无任何禁忌症；到目前为止尚无因接种狂犬病疫苗而引起胎儿致畸、异常的报道。,暴露后免疫失败分析,伤口未处理或未及时处理 没有同时使用抗狂犬免疫球蛋白 抗狂犬免疫球蛋白没有在伤口周围浸润注射或在伤 口周围浸润 注射不充分 没有及时接种疫苗或延误处理时间 免疫水平低下,通常情况下，免疫失败的绝大部分原因是由于暴露后免疫处理不当。,小结: 暴露后免疫的3个主要步骤,伤口处理,主动免疫 按疫苗说明书使用,被动免疫 伤口符合世界卫生组织 III类指征时，使用抗狂犬病免疫球蛋白,暴 露 前 的 预 防 暴露前免疫的优点,保护 狂犬病高发地区，如果有足够的疫苗供应， 可以建议高暴露风险的职业人群 。 儿童接受暴露前免疫而获得抗体保护。 那些可能意识不到暴露的人或没有条件及时 进行暴露后处理的人。 简化 与暴露后免疫相比，可减少所需疫苗的针次和 剂量，不必使用抗狂犬免疫球蛋白。,目标人群,持续暴露风险的对象 必须接种 狂犬病诊疗、研究人员、疫苗生产者，及实验室工作人员 频繁暴露风险的对象 应当接种 护士、医务工作者、宠物主人、动物管理员、旅行者和兽医 儿童 应该考虑接种 儿童被咬伤的风险高于普通人 体形小不足以吓退动物 他们意识不到危险，且不能避免危险的行为 他们不能保护自己，难以逃离攻击 他们的身高使头面部特别易受攻击，造成发病率高 儿童狂犬病发病的速度快于成人,暴露前免疫接种日程,基础免疫程序: 按照世界卫生组织的推荐：,D0,D7,D28*,三角肌肌肉注射 对于幼儿，注射于大腿前外侧肌或三角肌肌肉注射,* 第28 天的注射也可以在第21天注射,加强: 有条件可按WHO推荐的方法进行血清学检测后，确定 是否加强，无条件的按疫苗说明书进行。 对于高暴露危险的人群（试验室工作人员，生产狂犬病生物制剂工作人员，诊断试验室工作人员，洞窟探勘者，兽医及兽医院内的工作人员，动物管理员以及在狂犬病地方流行地区的野外工作者）需每6个月进行一次血清学检测，当中和抗体滴度小于每毫升0.5国际单位时，需加强接种1剂量。 普通人群的暴露前免疫按照说明书加强。,暴露前免疫接种的加强,再 次 暴 露 后 的 处 理 既往5针全程免疫者的暴露后免疫程序,全程免疫后超过1年者需要全程接种，不需要注射抗狂犬病免疫球蛋白 全程免疫后在0.6-1年者只需要接种2针剂疫苗，不需要注射抗狂犬病免疫球蛋白,下面情况应进行全程的暴露后接种(5针肌肉接种方案)，包括III类暴露一定要使用抗狂犬免疫球蛋白： 没有接种记录或没有完成全程5针接种； 所接种的疫苗效价不够或 疫苗质量不可靠； 免疫水平低下者； 最后一次加强狂犬病疫苗已超过3年。,特殊情况下的免疫（1）,伤后延误处理时间如何处置？ WHO推荐任何时间均应按新伤者的方法处理伤口和注射疫苗，已经愈合伤口不再进行伤口处理。 延误情况下是否使用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清？ 注射第一针疫苗超过伤后7天者，已无必要使用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清。 延误情况下，疫苗的接种日程？ 疫苗可以按照原来日程注射。,特殊情况下的免疫（2）,免疫水平低下者，如何处理？ 严格按WHO推荐的要求处理，方法、剂量、时间严格执行，II类伤者应加用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清。 过敏体质者如何进行免疫接种？ 疫苗过敏 可选择换用另一品种疫苗，仍然发生过敏者，可到医院就诊进行抗过敏治疗，完成全程疫苗的注射。 抗狂犬病血清脱敏注射仍然过敏 停用抗狂犬病血清改用人源狂犬病特异免疫球蛋白。,特殊情况下的免疫（3）,无条件注射抗狂犬病免疫球蛋白的处置？ 因使用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清具有 不可替代性，因此，目前无明确的替代方案。 疫苗使用过程中注意事项？ 忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈运动等。 （2005版国家药典） EPI疫苗联合使用如何注射？ 由于狂犬病具有极高的致死性， 应优先注射狂犬病疫苗。,特殊情况下的免疫（4）,全程接种中混用不同品牌疫苗、不同工艺同类疫苗？ WHO建议：全程接种中尽量不混用不同品牌的疫苗，当遇不可避免的情况时，可以换用不同品牌的疫苗。 被注射过兽用狂犬疫苗的动物咬伤后，是否要注射狂犬病疫苗？ 基于无法对每一只动物接种兽用狂犬病疫苗后的免疫效果进行评价，所以建议伤者注射狂犬病疫苗。 不推荐第45天，75天，90天加强。,狂犬病疫苗的抗体检测,WHO推荐两种标准的抗体检测方法： 小鼠中和法 快速免疫荧光灶抑制试验（RFFIT） 目前国内所用的ELISA试剂盒均无国家证书 ELISA方法测定的是总抗体，不代表具有保护性的中和抗体水平，其结果仅供参考。,狂犬病疫苗/免疫血清/免疫球蛋白 ( 内 容),狂犬病疫苗的种类和历史 有关狂犬病疫苗安全性的几个问题 抗狂犬病血清和免疫球蛋白 狂犬病疫苗及免疫球蛋白的不良反应及处理,狂犬病疫苗的历史,Fuenzalida et al 乳鼠脑组织疫苗,Powel et al 鸭胚疫苗,1885,1911,1955,1960,1964,1965,1985,中国狂犬病疫苗的历史,Vero细胞 进口冻干纯化疫苗,地鼠肾细胞 纯化液体疫苗,Vero细胞 国产冻干疫苗,鸡胚细胞 进口疫苗,地鼠肾细胞 原代细胞疫苗（淡苗）,地鼠肾细胞 浓缩原代细胞疫苗（浓缩苗）,1930,1980,1993,1994,1999,2003,2004,Vero细胞 国产液体疫苗,2005,提倡使用无佐剂疫苗,Vero 细胞纯化疫苗 (PVRV) 人二倍体细胞纯化疫苗 (HDCV) 鸡胚细胞纯化疫苗 (PCEC) 鸭胚纯化疫苗 (PDEV ),WHO推荐的狂犬疫苗,Vero 细胞纯化疫苗 (PVRV) 纯化地鼠肾疫苗 (PHKC) 鸡胚细胞纯化疫苗 (PCEC),我国现在使用的狂犬病疫苗,狂犬病疫苗安全性问题 狂犬疫苗中添加剂安全性问题,人白蛋白: 目前人体白蛋白的生产工艺为“低温乙醇法”经不同浓度的乙醇反复沉淀所得，最终产品还须经60 10小时的专项病毒灭活，经验证该产品有可靠的安全性，国内外至今尚无使用该产品而感染HIV、HBV、HCV等报道。 牛血清： 是细胞培养疫苗在细胞培养过程中必须的添加剂，纯化过程中已基本去除，质量标准不高于50 n g/剂，不会传染疯牛病 （传染性海绵状脑病、B S E）。根据WHO最近研究成果，牛血清不会传染疯牛病。,我国目前的抗狂犬病免疫血清和球蛋白,马抗狂犬病血清 马抗狂犬病免疫球蛋白 人抗狂犬病免疫球蛋白,人免球和马抗血清的优缺点,人免疫球蛋白 马抗血清 存在伦理道德问题 无伦理道德问题 免疫用制备疫苗要求高 制备抗原较容易 来源受限 来源充足 理论上存在感染HIV/HCV 无血源性病毒感染的风险 等血源性病毒的风险 几乎无不良反应 有过敏反应，甚至血清病 的风险 价高 价廉 半衰期21天 半衰期14天,狂犬病疫苗及免疫球蛋白不良反应与处理 关于不良反应的产生,疫苗和血清接种后，在接种局部组织或全身引起一系列生理功能紊乱和病理变化，并表现出一定临床症状和体征 主要原因： 疫苗、血清中的杂质 疫苗、血清中的添加成分或固有成分 使用中未充分稀释和混匀 注射过程消毒不严格,疫苗引起哪些常见的不良反应？,局部反应 红晕、浸润：1224小时出现，4872小时消退 疼痛、压痛：1224小时出现，48小时7天消退 淋巴结肿大、淋巴结炎：24小时至12周或更长 全身反应 发热：824小时，244872小时消退 毒性症状：头晕、头痛、乏力、全身不适，12天消退 胃肠道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。12天消退 皮疹：57天出现，710天消退 其它：荨麻疹或血管神经性水肿等，需要治疗,抗狂犬病血清和免疫球蛋白有哪些不良反应？,发热 过敏性皮疹、荨麻疹 血管神经性水肿 过敏性休克 血清病,发生不良反应后应及时送医院处理,狂犬病的预防与控制 相关法规、条例和规范,中华人民共和国传染病防治法， 中华人民共和国动物防疫法1997.7 疫苗流通和预防接种管理条例国务院 2005.6.1 病原微生物实验室生物安全管理条例2004.11 不良反应检测条例 狂犬病诊断标准及处理原则【GB 170141997】 规范性文件 关于狂犬病预防控制工作的通知卫生部等 2003年12月 全国狂犬病监测方案2005年 四川省预防控制狂犬病条例 2007年南充市出台了关于进一步加强狂犬病防制工作的通知春季犬只综合整治行动方案关于规范城乡犬只管理的通告等文件。,加强犬只管理 取得成效,各地在狂犬病防制工作中，按照各自的职责（限养区公安部门、非限养区乡镇政府（派出所）都加强了犬只的管理，各乡镇政府对养犬数进行了登记造册管理。,病例发现与报告,病例分类：临床诊断病例 、确诊病例 病例报告： 医务人员发现疑似、临床诊断实验室确诊病例，应在诊断后6小时内（城市）或12小时内（农村）填写传染病报告卡进行网络直报。 不具备网络直报条件的，应在诊断后6小时内（城市）或12小时内（农村）向相应单位报送（寄）出传染病报告卡，县级疾病预防控制中心和具备条件的医疗卫生单位收到报告卡后立即进行网络直报。,建立犬伤门诊,开展预防,各地疾控机构,均设立了犬伤门诊,对恶犬咬伤、抓伤者进行伤口处理，并注射狂犬疫苗/抗狂犬血清/人源狂犬病免疫球蛋白、据统计全区2009年112月登记在册并注射狂犬病疫苗的犬伤患者达2000余例。,疫情调查处理,病例个案调查：县级疾控中心接到狂犬病例报告后，应及时对病例进行病例个案调查（狂犬病病例个案调查表） 疫情核实处理：当地疾控机构接到疫情报告后，立即到现场开展调查，按照诊断标准核实疫情，确定疫点、疫区、伤人动物并尽快落实防制措施。 病人污染的区域及病人的分泌物、排泄物要严格消毒处理 建议当地政府或公安部门捕杀伤人动物，动物尸体应消毒、焚烧、深埋（距水源50米以上，距离地面1米以下） 建议农业部门对疫区内的宿主动物实施高密度免疫，尽快建立免疫屏障 疫情处理工作人员均应事先接种狂犬病疫苗,病人管理与病房消毒,狂犬病病人应严格隔离治疗 病房应安静、光线较暗，避免不必要的刺激 狂犬病病人尸体应立即就近火化，不得转运 至其它地点，以免扩大污染区域 就诊医院的门诊、病房及被狂犬或病人污染的区域、病人的分泌物和排泄物要严格消毒处理,工作人员防护,暴露前免疫：狂犬病医护人员、尸体处理人员、实验室检验人员、现场处理人员均应进行暴露前免疫。 实验操作所有潜在狂犬病毒感染的材料均应在二级或三级生物安全实验室内进行。 操作与病毒有关材料和实验，注意个人防护（口罩、帽子、胶手套、隔离衣） ，使用一次性实验材料。 实验后要作好善后消毒处理，实验材料等要用相应的消毒剂或高压蒸汽进行消毒处理。,狂犬病免疫接种的管理,根据疫苗流通和预防接种管理条例的规定，进行免疫接种。 接种室