软胶囊制备工艺研究现状.pdf

7 6 中国生化药物杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fB i o c h e m i c a lP h a r m a e e u t i e s2 0 11 年第3 2 卷第1 期 软胶囊制备工艺研究现状 石绍福1 ，韩豪1 ，刘新1 ，江海1 ”，李新生1 t 2 3 ( 1 陕西理工学院生物科学与工程学院，2 陕西省黑色有机食品加工工程技术研究中心， 3 陕西省资源生物重点实验室，陕西汉中7 2 3 0 0 0 ) 摘要：本文对软胶囊的囊壳新材料、内客物的处方选择及干燥工艺等方面的研究进展进行了综述。 关键词：软胶囊；内容物；囊壳；干燥工艺 中图分类号：R 9 4 4 5文献标识码：A文章编号：1 0 0 5 - 1 6 7 8 ( 2 0 1 1 ) 0 1 - 0 0 7 6 - 0 3 P r o g r e s si nf a b r i c a t i o no fs o f tc a p s u l e s S H IS h a o f u l ，H A NH a 0 1 ，L I UX i n l ，J I N GH a i l ”，L IX i n s h e n 9 1 ，2 ( 1 S c h o o lo fB i o l o g i c a lS c i e n c e sa n dE n g i n e e r i n g 。S h a n x iU n i v e r s i t yo fT e c h n o l o g y ，2 S h a n x iP r o v i n c e B l a c kO r g a n i cF o o dE n g i n e e r i n gT e c h n o l o g yR e s e a r c hC e n t e r ，3 S h a n x iK e yL a b o r a t o r y 矿 B i o R e s o u r c e s ，H a n z h o n g7 2 3 0 0 0 ，C h i n a ) 软胶囊是继片剂、针剂后发展起来的一种剂型，能将油 状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量 压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。 具有口感好、相对用药剂量准确和精确度较高、药物的生物 利用度高、可定时定位释放药物、外形美观、携带安全及使用 方便等优点旧1 。本文对囊壳新材料、软胶囊内容物的处方选 择、干燥工艺等方面作一概述。 1 囊壳新材料研究 目前，软胶囊使用的囊材主要为药用明胶，但是使用药 用明胶存在一些难以克服的缺点。H u g e n 等1 报道S a q u i n a v i r 软胶囊要比预想中的崩解程度低，尤其是饱食过高脂肪 的食物。M a r v i n 等卜1 报道了明胶的交联度对崩解有很大的 影响，明胶交联后，无论硬胶囊还是软胶囊溶出度均下降。 1 9 9 5 年英国B i o p r o g r e s s 工业公司的研究人员发现了一种新 胶皮”J ，是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的，被 命名为“x 胶”。试验结果表明，利用x 胶加工的软胶囊制 剂外膜具有高弹性和坚韧性。更可喜的是，x 胶可任意添加 藻酸酯、P V A 或其他各种成分以便改变软胶囊外膜的物理 性能( 如加工成水溶性冷水可溶性以及非水溶性等外膜材 料) ，而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。范友灵 等哺1 研制了一种复配天然植物胶，由瓜耳胶、卡拉胶、黄原胶 组成，制成软胶囊囊壳胶液，由此制备的软胶囊可以用于装 填易吸湿的药物，在储存期间崩解时限不会明显延长。另 收穑日期：2 0 1 0 - 0 9 - 2 5 基金项目：陕西省科技厅计划项目( 2 0 1 0 k O l - 0 8 ；2 0 0 6 K J T l l 9 - 0 4 ) ；陕西省陕南突破发展项目( 0 8 S N T P Z X H Z O I 1 ) ；陕西省教育 厅重点实验室计划项目( 0 8 J Z 2 2 ) 。 作者简介：石绍福，男。在读硕士研究生，研究方向为植物资源 开发与利用；李新生，通信作者，教授，E - m a i l ：I t s 9 t o m c o n 。 外，还有一些明胶替代材料被成功研发，如酰化明胶、角叉 胶、瓜尔豆胶、半合成高分子聚合物、人工合成的乙烯酯聚二 醇接枝共聚物等。 改变囊材配比，加入遮光剂、增塑剂，改善明胶的交联 度，使用明胶替代材料等，使软胶囊崩解程度低和崩解迟缓 的问题得到了一定的解决，但软胶囊崩解不合格的问题仍然 存在。软胶囊囊壳配方仍需进一步改进，性能更好的囊材有 待研发。 2内容物的处方选择研究 软胶囊内容物的配制是胶囊类产品开发的重点之一，因 此对软胶囊内容物的选择至关重要。软胶囊中可以填充各 种油类、对明胶无溶解作用的液体或混悬液。随着技术的发 展和设备的改进，软胶囊中也可填充固体粉末。 2 1 溶液或混悬液内容物制备 林华庆等睁1 以舒胸软胶囊干膏粉作为主要物质，加入适 量色拉油、蜂蜡与大豆磷脂，搅拌至全溶，研磨均匀。抽真空 消去气泡，得内容物为混合液的舒胸软胶囊。根据骆驼蓬总 碱的性质，狳小平等叫以骆驼蓬总碱提取纯化干膏粉为主， 再添加色拉油、蜂蜡、棕榈油、氢化棕榈油及大豆磷脂，制成 混悬液作为内容物填充到软胶囊中。苏红等1 以适量的大 豆油作为混悬剂，并加入助悬剂蜂蜡，先熔融在大豆油中，冷 至室温后，加入挥发油混匀，再将干膏粉加入混合油充分研 磨混匀，制成药液，黏稠度适中，流动性好，药液长时间放置 无分层现象，药物分布均匀，稳定。黄娴副确定莪术油、冰 片软胶囊的制备工艺为：取聚乙二醇4 0 0 加热至8 0 ，将冰 片加入待完全溶解后加入聚乙二醇4 0 0 搅拌至溶解，温度 降至4 0 一5 0 时加入莪术油，搅拌均匀，待温度降至2 5 3 0 时过胶体磨，制成内容物，保温条件下，灌封于软胶囊中。 在3 5 、相对湿度为3 0 条件下干燥6h ，即得。 万方数据 中国生化药物杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fB i o c h e m i c a lP h a r m a c e u f i c s2 0 11 年第3 2 卷第1 期 7 7 2 2固体或半固体内容物嗣备 软胶囊的内容物多采用油性溶液、悬浮液、含有少量水 或醇类的溶液等，服用了这种填充液态内容物的咀嚼型软胶 囊后。容易产生对胶壳的不快口感和源于内容物油性基质的 油腻感，同时，由于液态内容物会在口腔内迅速扩散，服用时 会感觉到主药或辅料的异味。初代秀一等发现，若使内容物 在室温( 1 3 0 ) 下呈固态或半固态。咀嚼时内容物与胶壳 在口腔内均化融合可减轻胶壳特有的不快感及油性基质的 油腻感，显著改善服用时的口感。向软胶囊剂的内容物添加 适量的低熔点( 3 0 4 0 ) 添加剂，无需加热，口腔内就能使 内容物总体融化，不会使内容物成分( 包括主药和辅料) 产 生变质、分解等情况。如在内容物处方中添加苦味巧克力、 可可脂和天冬甜素( 5 0 ：1 8 0 ：1 0 ) ，在维持软胶囊剂的外观和 稳定性的同时，提供了即使没有水也可在口腔内咀嚼的巧克 力风味制剂，掩蔽了药物及辅料的不良气味。 2 3白乳化药物传递系统 自乳化药物传递系统( s e l f - e m u l s i f y i n gd r u gd e l i v e r ys y s - t e m ，简称S E D D S ) 是由油相、非离子表面活性剂和助表面活 性剂形成的固体或液体剂型，在环境温度( 通常指3 7 左 右) 和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在、自发乳化 形成乳滴为5 “m 左右的乳剂、微乳或纳米乳。此类方法制 备软胶囊是将水不溶性药物配制成水包油型微乳溶液，使药 物完全溶解于分散的油滴之中。R o u f f e r 等副使用聚氧乙烯 蓖麻油衍生物制备了布洛芬自乳化系统，并将其用于软胶囊 的填充。H a m i e d 等叫将水不溶性药物配制成水包油微乳 溶液，药物完全溶解于分散的油滴之中，以此微乳溶液制备 软胶囊剂，其系统经加速稳定性实验，结果表明稳定性良好。 何仲贵等副把银杏叶提取物制成了自乳化软胶囊，它的组 成为银杏叶提取物、助乳化剂、乳化剂和油相，其组成比例为 I ：1 2 0 ：0 5 2 0 。孙丽红等钊发明了一种自乳化莪术油软 胶囊，从现有莪术油自乳化系统中除去了起油相作用的辅 料，用莪术油自身做油相，解决了因油相体积过大导致表面 活性剂用量过大的问题。是一种生物利用度高，服用安全、方 便的口服软胶囊。 目前，软胶囊的内容物主要以溶液、混悬液、固体及半固 体为主，自乳化释药系统相对较少。自乳化释药系统是一种 非常有前景的药物传递系统，将为解决大量水溶性差的中药 活性成分的口服吸收，为软胶囊研发提供了一个新的给药途 径，意义重大。 3 软胶囊的干燥工艺研究 用压制法或滴制法制备的软胶囊成型后均需要进行干 燥，目前多采用在干燥室内通风干燥的方法。由于大部分的 软胶囊囊壳主要成分是明胶，因而在对软胶囊进行干燥时， 加热温度不宜太高，干燥强度不宜过大，因此软胶囊的干燥 周期长，干燥工序耗能大。 刘鸿雁等1 认为提高加热空气的温度，虽然提高了传 热速率，但在第2 降速阶段干燥速率下降。导致最终含水质 量分数反而偏高；随着加热空气风速的提高，传热速率增加， 干燥速率在第1 降速阶段呈现加快趋势，软胶囊的最终含水 质量分数稍有降低；而加热空气湿度的变化，对传热过程影 响很小，但随着加热空气湿度的降低。干燥速率提高，使得最 终含水质量分数明显降低。刘鸿雁等【1 引还把红外热像技术 应用到了软胶囊干燥中。 陈喜生等引对几种常见的软胶囊干燥工艺进行了分 析，得出一个较好的干燥工艺有如下几个点：( 1 ) 干燥风源 的温、湿度有效控制在适当水平；( 2 ) 合理的气流组织，要求 所有软胶囊都有相近的干燥条件，并有效降低噪音；( 3 ) 清 场易于操作。韩海滨心叫采用转轮除湿、循环风和沙盘车等 设备，利用自动控制原理，制造出低温( 1 6 2 0 ) ，低湿 ( 1 0 一2 5 ) 条件，使不同的干燥区域形成绝对湿度梯度， 胶囊产品均匀分布放置于沙盘车表面，使软胶囊产品表面水 分在不同梯度的低湿环境下快速散失，散失水分由单独系统 排出，从而达到产品定型及干燥的工艺目的。 目前，软胶囊干燥工艺多采用的是通风干燥技术，一些 新的技术相继被应用到了软胶囊的干燥中，如红外热像技 术、低温低湿技术。但软胶囊在干燥时仍存在干燥周期长、 干燥工序耗能大等问题，因此降低耗能，减少干燥时间是软 胶囊干燥工艺今后有待解决的问题。 参考文献： 1 李慧王一涛近l O 年软胶囊剂的国内外研究进展 J 】中 国中医药信息杂志。2 0 0 3 1 0 ( 2 ) ：7 8 - 7 9 2 崔福德药剂学 M 5 版北京：人民卫生出版社，2 0 0 3 ：1 5 1 3 H u g e nPW ，B u r g e rDM ，K o o p m a n sPP 。e tA 1 S a q u i n a v i rs o f t g e l c a p s u l e s ( F o r t o v a s e ) g i v el o w e re x p o s u r et h a ne x p e c t e d ，e v e n 止 t e ra h i 【s h f a tb r e a k f a s t J P h a r mW o d dS i c ，2 0 0 2 ，2 4 ( 3 ) ：8 3 - 8 6 4 M a r v i ncM ，S t r a u g h nA ，M h a r t r eRM 。e ta 1 T h ee f f e c to fg e l a t i n c r 0 8 8 - l i n k i n go nt h eb i o e q u i v a l e n e eo fh a r da n ds o f tg e l a t i na c e 卜 a m i n o p h e nc a p s u l e s J P h a r mR e s ，2 0 0 0 1 7 ( 8 ) ：9 6 2 5 张亚中，张彤，陶建生中药软胶囊的研究进展 J 中成药， 2 0 0 6 。2 8 ( 6 ) ：8 7 1 - 8 7 4 6 范友灵，王黎明，彭宏俊，等复方天然植物胶及其在软胶囊制 备中的应用：中国，1 4 4 9 7 4 7 A P 2 0 0 3 1 0 - 2 2 7 T o m k sI ，E n g e lD ，B l o c k e rE ，e ta 1 M e t h o df o rm a n u f a c t u r i n ga s h a p eb o d yc o n t a i n i n gas t a r c h ，ah o m o g e n i z e dm a s sc o n t a i n i n g s t a r c ha n dad e v i c ef o rm a n u f a c t u r i n gas o f tc a p s u l e ：U S 6 7 9 0 4 9 5 P 2 0 0 4 - 0 9 1 4 8 E m a d e l d i nHM ，A q e e lFA ，N a c h i a p p a nC E n t e r i cc o m p o s i t i o nf o r t h em a n u f a c t u r eo f s o f tc a p s u l ew a l l ：U S 2 0 0 6 1 6 6 5 7 7 8 P 2 0 0 6 0 7 - 2 7 9 林华庆，黄能章舒胸软胶囊制备工艺的研究 J 中药材， 2 0 0 6 ，2 9 ( 4 ) ：3 9 6 3 9 8 1 0 徐小平，王继涛，邢黎明，等骆驼蓬总碱软胶囊制荆工艺中试 研究 J 陕西中医学院学报2 0 0 6 ，2 9 ( 4 ) ：5 1 - 5 2 1 1 苏红，刘志宝，周雯等荭叶心通软胶囊成型工艺研究 J 贵阳医学院学报，2 0 0 8 3 3 ( 5 ) ：4 7 5 - 4 7 7 1 2 黄娴莪术油、冰片软胶囊制备工艺研究 J 】海南医学院学 报。2 0 0 8 ，1 4 ( 6 ) ：6 3 9 - 6 4 1 1 3 R o u f f e rMT S e l fe m u l s i f y i n gi b u p m f e ns o l u t i o na n ds o f tg e l a t i n 万方数据 7 8 中国生化药物杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fB i o c h e m i c a lP h a r m a c e u t i c s2 0 11 年第3 2 卷第1 期 c a p s u l ef o rU S et h e r e w i t h ：U S 。2 2 1 3 9 1 P 2 0 0 1 0 4 - 2 4 1 4 H s m i e dYK O i l i n w a t e rm i c r o m u l s i o n s ：E P ，0 7 6 0 2 3 7 P 1 9 9 7 0 5 - 0 3 1 5 何仲贵，庸景玲银杏叶提取物自乳化软胶囊及其制备方法： 中国，1 4 5 7 7 7 6 A P 2 0 0 3 I I - 2 6 1 6 孙丽红，庄大伟。王卓睿等一种自乳化莪术油软胶囊及其制 备方法：中国，2 0 0 4 1 0 0 8 6 4 7 0 0 P 2 0 0 4 1 0 - 2 1 1 7 】刘鸿雁。王一平，朱丽明胶软胶囊干燥特性的研究 J 化 学工程，2 0 0 6 3 4 ( 9 ) ：5 - 8 1 8 刘鸿雁，王一平，田玮，等红外热像技术在软胶囊干燥中的 应用 J 红外技术，2 0 0 6 ，2 8 ( 7 ) ：3 8 4 - 3 8 7 【1 9 陈喜生。王晓静，邱远望软胶囊干燥工艺的探讨【J 海峡药 学，2 0 0 7 ，1 9 ( 6 ) ：3 3 9 2 0 韩海滨低温低湿干燥在软胶囊产品定型干燥中的应用 J 厦门科技，2 0 0 8 ，( 3 ) ：1 8 - 2 0 去氨普酶研究进展 郭永起，严守升，杨清敏，王晶翼 ( 齐鲁制药有限公司药物研究院，山东济南2 5 0 1 0 0 ) 摘要：去氨普酶是重组吸血蝙蝠唾液中提取的纤溶酶原激活荆。是正在开发中的新一代溶栓药物。与其他 溶栓荆相比，它具有治疗窗宽、特异性强、毒副作用小等特点。此文对其基础争临床研究进行了综述。 关键词：去氨普酶；纤溶酶原激活荆；溶栓 中图分类号：R 9 7 3文献标识码：A 文章编号：1 0 0 5 1 6 7 8 ( 2 0 1 1 ) O l - 0 0 7 8 - 0 3 R e s e a r c hp r o g r e s so fd e s m o t e p l a s e G U OY o n g q i ，Y A NS h o u s h e n g ，Y A N GQ i n g m i n ，W A N GJ i n g y i ( Q i l uP h a r m a c e u t i c a lR e s e a r c hI n s t i t u t e ，Q i l uP h a r m a c e u t i c a lC o ，L t d ，J i n a n2 5 0 1 0 0 ，C h i n a ) 溶栓药物用于治疗急性心肌梗死( A M I ) 、急性缺血性脑 卒中( A t S ) 、深静脉血栓和肺栓塞等严重威胁着人类健康的 疾病。临床上常用重组组织纤溶酶原激活剂( r t P A ) 治疗各 种中枢和外周缺血性疾病。然而在应用r t P A 治疗A I S 时， 必须在发病后3h 内才有效，超过这个时间，其引发颅内出 血的风险将远大于它的疗效。此外，由于r t P A 对纤维蛋 白的选择性较差，易引起神经毒性和各种出血症状。因此开 发高效、安全、方便的溶栓剂是治疗和预防血栓性疾病的迫 切需要。 去氨普酶( D e s m o d u sr o t u n d u ss a l i v a r yp l a s m i n o g e na c t i v a t o r ，D e s m o t e p l a s e 。D S P A ) 。是来源于吸血蝙蝠唾液的一种纤 溶酶原激活剂( P A ) 。吸血蝙蝠是哺乳类中唯一的以吸血为 生的生物，它们的唾液中含有非常有效的P A 以适应其饮食 习惯。与r t P A 相比，吸血蝙蝠唾液中的P A 是自然选择的结 果，更适用于溶解新鲜血栓。 l D S P A 分子结构特点 目前，从吸血蝙蝠唾液中分离并克隆了4 种P A ，即 收稿1 3 期：2 0 1 0 0 3 - 2 6 基金项目：山东省优秀中青年科学家科研奖励基金计划 ( 2 0 1 0 B S A 0 1 0 1 8 ) 作者简介：郭永起，男，硕士，E - m a i l ：y o n g q i g u o q i l u p h a r m a c o r n ；王晶翼，通信作者，博士，教授，E - m a i l ：j i n g y i w a n g q i l u p h a r - 皿a c a m o D S P A a l ( D S P A 通常是指D S P A a l ) 、D S P A a 2 、D S P A p 和 D S P A l 。D S P A a l 和D S P A a 2 的结构为F i n g e r ( F ) 、E G F ( E ) 、 K r i n g l e ( K ) 和蛋白酶区( P ) ，D S P A B 为E K p ，D S P A r 为K P 。 除此之外，D S P A s 亚型间氨基酸序列相似度达8 8 7 一9 9 5 ，与人体t P A 相似度达7 2 3 ( D S P A a l ) 和7 4 2 ( D S P A c t 2 ) 。D N A 序列的差异与S o u t h e r nb l o t 的结果显示，4 种D S P A s 来源于不同的基因，而不是同一基因转录时拼接 的不同旧】。生物化学与药理学研究显示，D S P A a l 性能最为 优越，其相对分子质量( M ，) 为5 00 0 0 ，分子结构与活化的人 双链t P A 类似。它是单链结构，酶活性构