论文答辩PPT(李阳).ppt

昔康类药物中间体的制备和工艺优化,系 别： 化学与环境工程系 专 业 班 级：级应用化学班 指 导 老 师： 任家强 学 生： 李阳,简 述,人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。,非甾体抗炎药,非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）亦称解热镇痛抗炎药（antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类不含类固醇甾体结构，具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。该药广泛应用于关节炎、风湿性和类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解，常见的有阿司匹林、布洛芬、肠溶消炎痛片或胶囊、消炎痛栓剂、芬必得胶囊、美洛昔康片、扶他林片、萘普生片等。,非甾体抗炎药药用机理,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷酯酶A2,皮质激素,脂氧合酶,白三烯(LTs),白细胞,血小板,羟基二十碳四烯酸,环氧化酶,NSAIDs,内过氧化物合酶 （PGG2 PGH2）,前列环素 ( PGI2 ),前列腺素 ( PGE1 , PGE2 ),血栓素A2 ( TXA2 ),环氧合酶的生理病理功能,COX-1 生成,COX-2 产生,花生四烯酸,内毒素 细胞因子 分裂素,激活,糖皮质激素 NSAIDs,抑制,炎症部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 软骨细胞 肠癌细胞,炎症反应,生理作用,胃黏膜 小肠 肾脏 血小板,作用机制: 现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,保护胃、 十二指肠粘膜,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性,现有的NSAIDs,分 类,.水杨酸类 代表药物阿司匹林； .苯胺类 代表药物非那西丁、扑热息痛； .吡唑酮类 代表药物氨基比林、保泰松； .丙酸类 代表药物布洛芬、萘洛芬； .吲哚类类 代表药物消炎痛； .吡唑酮类 代表药物保泰松； .昔康类 代表药物吡罗昔康、美洛昔康； .昔布类 代表药物塞来昔布、罗非昔布。,按照化学结构分类,新型非甾体抗炎药美洛昔康,分子式：4-羟基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-酰胺-1，1二氧化物，分子量351.41。 化学性质稳定,不吸湿，对光不敏感，不易溶于水，溶解度与pH值有关，其溶解度在pH值为4时最低，随着pH值升高而升高。,美洛昔康,美洛昔康的作用机制,能够优先抑制环氧化酶-2（COX-2）的非甾体抗炎药,美洛昔康的药理作用,抗炎作用：通过抑制PGs的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝聚等作用从而发挥消炎作用。 镇痛作用：抑制前列腺素的合成；抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。 解热作用：NSAIDs通过抑制体温调解中枢PGs的合成发挥解热作用，这类药物只能使发热者的体温下降，而对正常体温没有影响。 肿瘤抑制作用：美洛昔康能够抑制人的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系A549和PC14的生长和前列腺素E2（PGE2）的生成，因此可能成为NSCLC的有效治疗药。 其他药理作用：由于美洛昔康在软骨细胞培养基和软骨细胞群中对DNA合成、对型胶原的浓度和软骨蛋白多糖的合成无影响。因此，不会像阿司匹林或吲哚美辛影响软骨的形成或修复过程。,美洛昔康的临床应用,治疗类风湿性关节炎（RA）：疼痛程度，关节肿胀等指标在服用美洛昔康后有明显改善，患者整体健康状况显著。 治疗骨关节炎（OA）：按量口服美洛昔康后，包括整体痛、运动痛、休后僵硬时间、球面效能及生命质量，参数指标都显示出美洛昔康的良好药效，同时在不良反应上，美洛昔康的发生率也比较低。 疗急性坐骨神经痛：患者在接受美洛昔康的肌肉注射后，全身耐受性及肌注的局部耐受性均很好。,美洛昔康的静脉、肌肉、皮下注射剂，凝胶剂及栓剂等各种制剂对动物局部组织及全身的耐受性的试验显示，美洛昔康极少产生溶血，局部组织耐受性也很好，适合注射以及皮肤和黏膜使用,研究目的,本文的研究目的主要是掌握合成昔康类药物中间体美洛昔康的方法，并探索其实验室反应的稳定性条件，为小试及合成路线的工艺化作好基础。,研究意义,环氧化酶-2（COX-2）的选择抑制性； 较高的抗炎活性和解热镇痛作用，以及较低胃肠道、肾脏副作用； 临床应用的耐受性好；过程中，体现出吸收快、生物利用度高等特点.,实 验 部 分,3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物的合成,4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-乙酸乙酯1，1-二氧化物的合成 （一锅法）,由于上次的实验产率很低。经分析，对本次实验条件做出适当的调整： （1）反应温度严格控制在70； （2）三次pH调节保证准确；,上次实验产率很低。经数据分析，对本次实验条件做出适当调整： （1）电动搅拌替代磁石搅拌； （2）10以下析晶，洗滤饼时注意用冰水洗涤； （3）扩大反应物的量，增大反应程度；,上次实验产率很低。经数据分析，对本次实验条件做出适当调整： （1）反应时间增至1个小时； （2）加入硫酸二甲酯后反应时间增至半个小时； （3）10以下，析晶时间增至1个小时。,滤液旋蒸处理,圆底烧瓶内出现少量白色结晶和大量油状物。 反应不够充分，存在杂质；有一定量的目标产物存在于滤液中。因此，在实验过程中一方面需要通过合适反应条件使反应充分；另一方面需要在确认反应充分后再进行下一步骤。同时，在后面实验中需要保证在10下析晶尽量充分，避免溶液残留目标产物。,上次实验产率很低、经数据分析，对本次实验条件做出适当调整： （1）反应温度，改为80；反应时间，增至2个小时； （2）利用TLC薄层分析法，判断反应是否完全； （2）析晶时间，增至2个小时；,4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-乙酸乙酯1，1-二氧化物的合成 （分步法）,产率比之前有明显提高。过程： （1）重排反应，过滤的滤液保存一段时间后有明显的析晶； （2）烘干得目标产物中含有油状物，可能反应不够完全；,滤液旋蒸,对甲基化反应，析晶过滤时保存的滤液进行旋蒸处理。残留少量滤液，静置。析出白色柱状晶体，过滤，烘干称重0.9g。 目标产物：至少2.6g。分步法产率较高。重复实验，控制好反应条件。,产率明显提高；本次实验条件如下： （1）反应温度控制在80，剧烈搅拌反应； （2）反应时间，为2个小时； （3）加入硫酸二甲酯的反应时间，为1个小时； （4）析晶，10以下保持3个小时以上；,2-氨基-5-甲基噻唑的提纯,原理：利用酸溶碱沉的方法，提纯粗品。 方法：（1）过滤；（2）萃取；,对粗品进行熔点测试，部分物质在70下开始熔化。大部分白色晶体在94下熔化。,（1）酸溶碱沉的方法，部分杂质没有过滤掉； （2）直接裸露在空气中过滤，可能会变质，被空气氧化；,双酚芴的氯甲基化,没有反应，可能是双酚芴不溶于浓盐酸；需要替换溶剂。,芴基苯并噁嗪的氯甲基化,双酚芴的氯甲基化,加入1，4-二氧六环后，双酚芴反应了一半。,2-萘酚的氯甲基化,8-羟基喹啉的氯甲基化,总 结,以糖精钠、DMF与氯乙酸乙酯反应，生成3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物，得出其稳定条件：油浴温度160；电动搅拌；反应至少3小时。 以3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物与乙醇钠及硫酸二甲酯反应，生成4-羟基-2 H-1，2-苯并噻唑-3-乙酸乙酯1，1-二氧化物，得出其稳定条件：主要以分步法来制取，分步法得到目标产物的产率高。油浴温度80；电动搅拌，反应时