循证医学研究方法的选择.ppt

哈尔滨医科大学公共卫生学院 流行病学教研室 田文静,循证医学研究方法的选择,主要内容,复习 研究方法的分类 描述流行病学 现况调查，筛检，病例报告，爆发调查，生态学研究 分析流行病学 病例对照研究，队列研究 实验流行病学 临床实验，现场实验，社区实验,流行病学的定义,早期的流行病学-产生和发展的背景,传染病,慢性病,发生、流行和控制,通过研究疾病的分布探索病因，属观察性研究 所关注的病因是人体的外部环境 结论来自群体，暗示结论适用于群体 研究方法为群体的手段 干预研究是最完美的研究手段,早期的流行病学-特征,局限于病因探讨的观察性研究 认为公共卫生干预措施和临床干预措施的研究方法不同,群 体,个 体,流行病学 临床医学,早期的流行病学-局限性,流行病学重新崛起-现代流行病学的开端,主要标志: 从研究传染性疾病转向非传染性疾病 时间: 二十世纪中叶 重大事件 1948年链酶素治疗肺结核的随机对照试验 (发表) 1950年吸烟和肺癌的病例对照研究 (发表) 早年的前瞻性研究 1948年美国弗明汉研究 (启动) 1951年英国医生前瞻性研究 (启动),重新崛起-现代流行病学的开山鼻祖,The first randomized controlled trial 设计了第一个随机对照临床试验 The case-control study of smoking and lung cancer 设计了早期最有影响的病例对照研究 The British Doctor Study 设计了早期最有影响的前瞻性研究 Criteria for causal inference 提出了病因推断的九个标准,Austin B. Hill 爵士,时间: 二十世纪六十到七十年代 重大事件 吸烟与肺癌、心血管病危险因素 方法学不断完善 学科开始分支 临床流行病学异军突起 1988年 慢性病杂志更名,重新崛起-方法学不断完善, 学科开始分支,重新崛起-ROTHMAN与现代流行病学,Study of distributions study of causes of disease 完成了从分布研究到寻求病因的过渡 In humans and observational: case-control & cohort studies 在人群中的观察性研究: 病例对照研究与队列研究 Confounding: Achilies hill of epidemiology 混杂: 观察性流行病学的致命缺陷 Restriction and matching 限制和配对 Standardization 标化 Stratified analysis 分层分析 Adjustment by regression 回归分析,现代流行病学-局限性,“The search for subtle links between diet, lifestyle, or environmental factors and disease is an unending source of fear but often yields little certainty.” 关于疾病与饮食、生活习惯、和环境关系的研究结果极少是可信的, 给人们带来了无限的恐慌. Challenges from “Science” 来自科学的责难 Epidemiology faces its limits. Science 1995; 269: 164-169.,临床流行病学-第一实干家,创立牛津大学临床试验与流行病学研究中心 大规模多中心临床试验的构思 个体病人的meta分析 一个一亿两千万元的临床试验 培养了英国最抢手的博士 1990-2000: Mr Professor FRS Sir 十年间：从先生 教授 英国皇家科学院院士 爵士,Thus far, medicine was drawing very close to the one of greatest events in its history. 至此， 医学进入了一场巨大变革的前夜,1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在产科使用的226种方法中, 临床试验或系统综述证明): 20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏随机试验证据) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,重要启示,经验是不可靠的. 医学干预, 不管新旧, 都应接受严格的科学评估. 应停止使用无效的干预措施, 预防新的无效措施引入医学实践. 所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.,循证医学的诞生,Evidence-Based Medicine A New Approach to Teaching the Practice of Medicine Evidence-Based Medicine Working Group McMaster University Health Science Centre JAMA 1992; 268: 2420-2425. “A new paradigm for medical practice is emerging” “一种新的医学实践模式正在兴起 ”,循证医学-先驱,Activist in clinical epidemiology 加拿大流行病学活动家 The pioneer in EBM 循证医学的先驱 The first book on EBM 第一本循证医学专著 Chairman of Oxford Centre for EBM 牛津大学循证医学中心首任主任,David Sackett,有意识地、明确地、审慎地利用当前的最佳证据制定关于个体病人的诊治方案。实施循证医学意味着要参酌最好的研究证据、临床经验和病人的意见。 EBM实践就是通过系统研究，将个人的经验与能获得最佳外部证据融为一体。 EBM强调，任何医疗决策的确定都要基于临床科研所取得的最佳证据，即临床医生确定治疗方案、专家确定治疗指南、政府制定卫生政策都应根据现有的最佳证据来进行。,EBM-概念,过去的医学实践也是基于证据的，但这个证据不是循证医学所特指的“现有最好的证据”。 经验也是证据，但他们是不可靠的、低质量的证据。 循证医学是一种有组织、有计划的集体行为。 在应用证据时，要考虑病人的特殊性，并根据自己的临床经验，综合考虑各种因素，作出最合适的选择。 当高质量的研究证据不存在时，前人或个人的实践经验是最好的证据 。,流行病学研究的类型,观察法 实验法 理论法,描述性研究 分析性研究,现况研究 生态学研究 系列病例分析与病例个案报告,生态比较研究 生态趋势研究,普查 抽样调查,复习提纲,观察法 实验法,描述性研究 分析性研究,队列研究 病例对照研究,前瞻性 历史性 双向性,不匹配 匹配,流行病学研究的类型,复习提纲,观察法 实验法,真实验 类实验,现场试验 临床试验,个体试验 社区试验,流行病学研究的类型,复习提纲,疾病频率指标与三间分布在各类研究方法中的应用 各方法的基本原理 方法间比较 因果推断标准,流行病学研究的类型,研究目的 适用情况 种类 研究对象的选择 资料分析 偏倚分析 因果推断强度 研究方法的特点,优点 缺点,偏倚类型 主要的偏倚问题 代表性偏倚的含义 偏倚的控制方法,分析步骤 频率指标 效应指标(算法、含义),来源 抽样方法 样本量大小的影响因素,描述性研究 （descriptive study）,又称描述性流行病学 利用已有的的资料或对专门调查的资料，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，描绘、叙述疾病或健康状态的分布情况 流行病学研究基础,一 基本概念,概述,二 基本方法,现况研究(Cross-section study) 筛检（Screening） 生态学研究（Ecological study） ,概述,一 概 念 二 特 点 三 种类 四 设计与实施 五 优点 六 缺点 七 应用,现况研究,又称横断面研究(Cross-sectional study) 也称患病率研究（Prevalence study） 研究特定时点或期间和特定范围内人 群中的有关变量 (因素)与疾病或健康 状况的关系,一 概 念,现况调查,二 特 点,一般不设对照组 特定时点或期间 确定因果联系受限 对不改变的暴露因素，可作因果推论 用现在的暴露（特征）来替代或估计过去情况是有条件的 定期重复进行可获得发病率资料,现况调查,三 种类,普查（Census） 调查特定时点或时期、特定范围内的全部人群(总体) 抽样调查（Sampling survey） 随机抽样，调查特定时点、特定范围人群的一个代表性样本，以样本统计量估计总体参数所在范围,现况调查,（一）明确目的和类型 （二）研究对象 （三）样本含量 （四）抽样方法 （五）资料收集 （六）偏倚与控制 （七）资料分析,四 设计与实施,现况调查,（一）明确目的和类型,根据研究提出的问题，明确调查目的 根据具体研究目的确定是普查还是抽样调查,现况调查-设计与实施,（二）研究对象,根据研究目的和实际情况选择 普查 某个区域内的全体居民或其中一部分， 或某特殊群体 抽样调查 明确抽样研究总体 保证样本代表性,现况调查-设计与实施,（三）样本含量,预期现患率 ( P ) 允许误差（d） 显著性水平（）,现况调查-设计与实施,计量资料样本大小估计公式,计数资料样本大小估计公式,t:统计学上的t值 d: 容许误差 P：某病现患率 Q=1P,（四）抽样方法,非随机抽样 选择样本时，加入人主观因素，使总体中每 个个体被抽取的机会是不均等的,随机抽样 遵循随机化原则，保证总体中每一个对象都 有同等机会被选入作为研究对象,现况调查-设计与实施,如典型抽样,非随机抽样,试验者根据试验调查的目的、要求和被调查对象的总体情况，有意识地选择那些具有代表性的对象进行试验,现况调查-设计与实施,随机抽样,单纯随机抽样 系统抽样 分层抽样 整群抽样 多级抽样,现况调查-设计与实施,单纯随机抽样,也称简单随机抽样，最简单、最基本的抽样方法 从总体N个对象中，利用抽签或其他随机方法抽取n个 总体中每个对象被抽到的概率相等,Simple random sampling,现况调查-设计与实施,系统抽样,又称机械抽样 按照一定顺序，机械每隔若干单位抽取一个单位 方法 将总体各个个体单位按某种标志排列、连续编号 根据总体数N和确定的样本数n ，计算抽样距离（N/n） 第一段距离内，随机抽取一个号码，作为第一个调查样本单位 将第一个样本单位的号码加上抽样距离，得到第二个样本单位，以此类推，直至满足样本量,Systemic sampling,现况调查-设计与实施,分 层抽 样,将总体单位按某种特征分为若干次级总体（层） 从每一层内单纯随机抽样,Stratified sampling,现况调查-设计与实施,整群抽样,将总体分成若干群组，抽取部分群组 单纯整群抽样 调查被抽到的群组中的全部个体 二阶段抽样 调查部分个体,Cluster sampling,现况调查-设计与实施,多级抽样,结合上述抽样方法运用于大型流行病学调查 方法 从总体中抽取范围较大的单元 （一级抽样） 从一级单元中抽取范围较小的单元（二级抽样）,Multistage sampling,现况调查-设计与实施,（五）资料收集,通过测定或检查的方法收集 直接用调查表询问研究对象,现况调查-设计与实施,（六）偏倚与控制,定义 产生原因 类型 控制,现况调查-设计与实施,调查或研究结果与真实情况不符，或样本统计量不能代表总体参数所在的范围,定 义,现况调查-设计与实施-偏倚,主观选择研究对象 任意变换抽样方法 调查对象不合作或因种种原因拒绝参加 调查到的对象均为幸存者，无法调查死亡者 回答不准确或回忆不清 测量误差,产生原因,现况调查-设计与实施-偏倚,类型,选择偏倚 选择性偏倚 无应答偏倚 幸存者偏倚 信息偏倚 回忆偏倚 报告偏倚 测量偏倚,现况调查-设计与实施-偏倚,严格遵照抽样方法要求，确保随机化原则 提高研究对象的依从性和受检率 正确选择测量工具和检测方法 培训调查员，统一标准和认识 作好资料的复查复核工作 选择正确的统计分析方法，辨析混杂因素,控制,现况调查-设计与实施-偏倚,（七）资料分析,检查资料的完整准确性，补缺、补漏，删除重复，纠正错误 对疾病或某健康状态按规定的标准归类核实 按不同空间、不同时间、不同人群描述分布特征和差异，进行显著性检验 可按是否暴露研究因素进行分组作有对照组的比较分析,现况调查-设计与实施,五 优点,常用抽样调查，结果有较强推广意义 有来自同一群体的自然形成的同期对照组，结果具有可比性 可同时观察多种因素,现况调查,六 缺点,难以确定先因后果的时相关系 不能获得发病率资料 研究对象可能处于临床前期而被误定为正常人,现况调查,掌握目标人群中疾病的患病率及其分布 提供疾病致病因素的线索 确定高危人群 对疾病监测、预防接种效果及其他资料的质量评价,七 应 用,现况调查,病例对照研究 case control study,有比较才有鉴别 凭差别方知根源,概述 病例对照研究的类型 实例 病例对照研究的实施 数据资料的整理与分析 偏倚及其控制 优缺点 新的研究类型 小结,基本概念 特点,概述,基本概念,选择患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，研究该疾病与这个（些）因素的关系,概述,暴露 研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量,特 点,疾病发生后进行 分成病例组与对照组 暴露是由研究对象从现在对过去的回顾 由果推因 分析暴露与疾病的联系,概述,图1 病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数 暴露 疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,概述,表1 病例对照研究资料整理表,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,病例对照研究的类型,（一）病例与对照不匹配 （二）病例与对照匹配,（一）病例与对照不匹配,又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例,（二）病例与对照匹配,匹配 或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分类 频数匹配 个体匹配,匹配法（matching） 分类 频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配 给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因决不能作为匹配因素 比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超过1:4 匹配的因素不宜过多 ，避免发生“匹配过度（overmatching）” 增加工作的难度,（ 年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系） 研究背景 研究步骤 研究结果,实例,乙烯雌酚,阴道腺癌,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间,实例,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1,研究步骤,实例,表2 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,实例,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001) 母亲以前流产史(P0.01) 此次怀孕阴道出血史(P0.05) 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗 做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加,一、提出假设 二、选择适宜的对照形式 三、病例与对照的来源与选择 四、样本含量的估计 五、资料的来源与收集,病例对照研究的实施,一 提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设,病例对照的实施,二 明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则 广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配 罕见病采用个体匹配 1:R的匹配法，R值不宜超过4 形式 成组比较法 匹配法,病例对照的实施,三 病例与对照的选择 基本原则 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性 两组主要特征方面无明显差异,病例对照的实施,病例的选择,1.要求 诊断可靠，尽量使用金标准 选择确诊的新病例 2.来源 总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例 医院住院或门诊的病例,病例对照的实施,对照的选择,1.要求 候选对象必须来自产生病例的总体 对照一旦发生所研究的疾病便成为病例 组的研究对象 2.来源 研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的 非病例 医院中患有其他疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,病例对照的实施,四 样本含量的估计 （一）有关参数 （二）估计方法 （三）举例,病例对照的实施,（一）有关参数 病例组的暴露率（P1 ）和对照组暴露（P0 ） 优势比（odds ratio, OR） 值 把握度1-,病例对照的实施,（二）方法 查表法 公式法： 近似公式：,病例对照的实施,（三）举例 为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率 P0为30%，OR为5.0，为0.05，把握度为0.90 、值查表，Z为1.64， Z为1.28,病例对照的实施,代入公式得： 病例组与对照组，各需28人 代入近似公式计算，所得结果与原公式接近,病例对照的实施,五 资料来源与收集 （一）资料来源 （二）调查的含义及实施时遵循的原则 （三）调查表,病例对照的实施,（一）资料来源 医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得,病例对照的实施,（二）调查的含义及实施时遵循的原则 含义 是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴 ，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 原则 调查表的设计需要各专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 调查员手册 监督与审查,病例对照的实施,（三）调查表 定义 也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用 恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具 内容 调查表的名称、编号 一般项目:姓名、性别、民族等 研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等 结尾部分：调查员签名、调查日期等,资料整理与分析,均衡性检验 计算OR 分层分析与多因素分析 推论因素与疾病关联,一 均衡性检验 比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关,资料整理与分析,二 计算OR OR 又称优势比，比值比，交叉乘积比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值 公式 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,资料整理与分析,OR特点 与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度 如果能满足2个条件 所研究疾病的发病率（死亡率）很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好 OR RR,资料整理与分析,（一）成组比较法分析 2 检验 传统的四格表的专用公式 antel-Haenszel (M-H)方法 OR计算与可信限的估计及其意义,资料整理与分析,OR 95%C.I.=,95%的可信范围是在2.183.78之间,例 ：食管癌发病因素的研究（表3）,资料整理与分析,1. 2 检验 四格表的专用公式,M-H法公式,资料整理与分析,其中E() 为a的期望值；V()为a的方差,两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR,资料整理与分析,2.OR计算与可信限的估计及其意义 Miettinen法的OR可信限： 结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,资料整理与分析,（二）1:1配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成表4的格式，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配成对的对子数 公式,资料整理与分析,表4 1：1配对研究中疾病与暴露的关系,OR 95%C.I.=,例：食管癌发病因素的男性研究资料（表5） 表5 93对男性食管癌与对照的吸烟史,资料整理与分析,95%的可信范围是在1.8410.08之间,表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%的可信范围是在1.8410.08之间,资料整理与分析,三 混杂因素作用的估计与分层分析 分层分析的方法识别混杂因素 进行齐性检验 计算合并OR与2值,资料整理与分析,例：在表3资料886例食管癌病人与对照中有586例饮酒 2 =31.9, OR=2.29 因此饮酒与食管癌有联系，而生活中饮酒与吸烟关系密切，所以饮酒可能是混杂因素 分层分析统计学估计其作用大小,资料整理与分析,1.按饮酒与否进行分层,表6 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系,资料整理与分析,饮酒者中吸烟的OR (2.98)稍高于不分层时OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)较低 表明饮酒是混杂因素，加强吸烟的作用,.进行齐性检验 消除饮酒与否的影响，就要计算这两组人群合并的与OR值，而在此之前必须先作齐性检验 齐性检验可参照有关书籍 两组人群OR值没有明显差别，用统计学方法消除混杂作用影响，求合并OR值，有显著差异，不宜再计算合并OR值 本例齐性检验的结果无显著差异,资料整理与分析,3.计算合并OR与2值 合并 合并,资料整理与分析,表7 食管癌与吸烟关系的病例对照整理表,资料整理与分析,合并,合并,提示 合并2与合并OR较未调整的2 (55.5)与OR(2.87)为低，但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素， 能加强吸烟的作用,资料整理与分析,偏倚及其控制,1. 选择偏倚 2.信息偏倚 3.混杂偏倚,1.选择偏倚 由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些 特征上存在差异而引起的误差 2.信息偏倚 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局 的方法有缺陷造成的系统误差 3.混杂偏倚 研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系,优缺点,优点,样本量小，病例易获取，工作量不大，所需人力、物力较少，易于进行，出结果快 可同时对一种疾病的多种病因进行研究 适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病 可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价,易受回忆偏倚的影响 选择合理的对照较困难 结果的可靠性不如队列研究 不能计算暴露与无暴露人群的发病率,缺 点,队列研究 （ Cohort Study ）,二 基本概念,暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或 处于某种状态 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列,概述,固定队列 Fixed Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,概述,动态队列 Dynamic Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,失访,概述,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组 随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系,三 基本原理,概述,目标人群 未患某研究 疾病,代表性样本,Yes,No,Yes,No,暴露组,非暴露组,时间顺序,是否暴露某个危险因子,结局（疾病）,队列研究的结构模式图,概述,四 特 点,观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,概述,五 目 的,检验病因假设 ( hypothesis) 评价预防效果 (effect of prevention) 研究疾病自然史( natural history of disease),概述,六 分 类,前瞻性队列研究 历史性队列研究 双向性队列研究,概述,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型示意图,概述,前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study,研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在暴露分组 需要随访(follow-up) 结局在将来某时刻出现,概述,优点,时间顺序增强病因推断可信度 直接获得暴露与结局资料，结果可信 能获得发病率,缺点,所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性,概述-前瞻性队列研究,应用条件,明确地检验假设 所研究疾病的发生率较高,一般不低于5 明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力,概述-前瞻性队列研究,历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现,概述-历史性队列研究,优点,短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快,缺点,资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,概述-历史性队列研究,双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study,研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 结局可能已出现,概述-双向性队列研究,研究实例,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,二硫化碳（CS2）,神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白 代谢，造成心血管疾病 长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒， 引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等 短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒,研究实例,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系,研究实例,一 确定研究因素,研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 有CS2暴露，在不至引起急性中毒的 车间工作至少5年以上,研究实例,二 确定研究结局,结局指标 心肌梗死 血压变化 心电图的改变 心绞痛发作,研究实例,三 确定研究现场和人群,暴露组 19421967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性) 对照组 年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,研究实例,四 资料收集,查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等 询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况 实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,研究实例,五 质量控制,采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备 重复测量和分析某些指标,研究实例,六 资料分析,CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性 CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同,研究实例,表1 暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度,研究实例,表2 CS2与不同临床类型冠心病的 RR与AR比较,研究实例,七 结论,长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现 措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,研究实例,设 计 和 实 施,一 确定研究因素 二 确定研究结局 三 确定研究现场和研究人群 四 确定队列大小 五 资料收集与随访 六 质量控制,主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的 基础上确定,一 确定研究因素,可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等,暴露测量,性质 定性(quality) 定量(quantity) 方法 访谈 实验室检查 查阅记录,设计与实施,结局是研究队列中预期结果事件,发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量,二 确定研究结局,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,有足够符合条件的研究对象 领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利 发病率较高,三 确定研究现场和人群,研究现场,从目标人群中抽出的具有代表性的人群 未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,研究人群,暴露人群的选择,职业人群 (occupational exposure) 特殊暴露人群 一般人群(general population) 有组织的人群团体,非暴露（对照）人群的选择,内对照(internal controls) 一群研究对象内部 外对照(external controls) 一群研究对象外部 总人口对照 整个地区现成的发病或死亡资料 多重对照(multiple controls) 两种或以上的形式,影响样本大小因素 抽样方法 暴露组与非暴露组的比例 失访,四 确定队列大小,影响样本含量参数,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0 暴露人群与对照中疾病发病率之差 第一类错误概率 把握度(power) 1-,公式法,样本大小的计算,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率,已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量 根据上述条件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人,查表法,条件 已知、 、p0、 RR,基线资料 随访 资料收集,五 资料收集与随访,基线(base-line)资料 暴露的资料 个体的其他信息,随访(follow-up),随访对象、内容和方法 随访间隔 随访者 观察终点 观察终止时间,观察终点（end-point） 研究对象出现了预期的结果 观察终止时间 整个研究工作截止的时间,查阅纪录 调查询问 健康或疾病检查 环境监测等,资料收集方式,调查员选择 调查员培训 制定调查员手册 监督,六 质量控制,资 料 的 整 理 和 分 析,一 资料整理表 二 人时的计算 三 率的计算 四 率的显著性检验 五 效应估计,一 资料整理表,暴露组发病率=a/(a+b) 对照组发病率=c/(c+d) 如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因 素与疾病之间有可能存在因果关系,二 人时的计算,精确法 近似法 寿命表法,三 率的计算,累积发病率 发病密度 标化死亡比 标化比例死亡比,变化范围 01 适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料,累积发病率 (cumulative incidence),发病密度 (incidence density),变化范围 0 适用条件 观察时间长，人口不稳定，存在失访， 资料不很整齐,标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR) （1）,变化范围 0 适用条件 结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时,预期发病（死亡）数的计算 以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位 人口数,标化死亡比 (SMR) （2）,标化死亡比 (SMR) （3）,SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群， 是标准人群的SMR倍 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群,意义 被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准 人群的多少倍,标化比例死亡比（1） （standardized proportional mortality ratio, SPMR）,变化范围 0 适用条件 不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、原因、日期和年龄,预期死亡数的计算 以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数,标化比例死亡比（2）,四 率的显著性检验,U检验 直接概率法 二项分布检验 泊松（Poisson）分布检验 卡方检验 计分检验（score test）,五 效应估计,相对危险度 归因危险度 归因危险度百分比 人群归因危险度 人群归因危险度百分比 剂量反应关系,相对危险度RR（relative risk）,意义 暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍 RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大,Ie：暴露组率 Io：非暴露组率,意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍,吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR,（1/10万人年）,RR与关联强度,lnRR的95%CI,RR95%CI,反自然对数即为RR95%CI,Woolf法,归因危险度AR (Attributable risk),意义 暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,或,意义 RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大,RR与AR的区别,（1/10万人年）,归因危险度百分比 AR%,意义 暴露人群中的发病或死亡归因于 暴露的部分占全部发病或死亡百分比,或,（病因分值 EF）,人群归因危险度 population attributable risk PAR,意义 暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小 PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,PAR= ItI0,It：总人群率 Io：非暴露组率,人群归因危险度百分比 PAR%,意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比,或,Pe：总人群的暴露比例,（人群病因分值）,分析方法 列出不同暴露水平下的发病率 以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和RD 必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,剂量反应关系,表4-10 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况,结果,随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系,偏倚及其控制,选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,selection bias,选择偏倚,研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异,产生原因 选择对象的方法不当 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全 志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等,预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象,控制,选择偏倚,lost to follow-up,失访偏倚,研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚,控制,设计时 选择便于随访的人群 在计算的研究样本的基础上扩大10% 实施时 加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施 期中分析 整理资料时 对于有缺项或漏项的对象进行补查,失访偏倚,information bias,信息偏倚,在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差,疾病、暴露标准不明确 检验仪器不精确、检验技术不熟 询问技巧不佳记录错误，造假等,产生原因,信息偏倚,控制 提高临床诊断技术、明确各项标准 选择精确稳定的测量方法 事前调准仪器 严格实验操作规程 同等对待每个研究对象 培训调查员，提高技巧，统一标准,信息偏倚,confounding bias,与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系,混杂偏倚,研究设计阶段 限制研究对象，匹配 分析阶段 分层分析、标准化或多因素分析,控制,混杂偏倚,优缺点,优 点,直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率 直接估计危险度 符合时间顺序，验证病因的能力较强 获得一种暴露与多种结局的关系 收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚 可研究疾病的自然史,缺 点,不适于发病率很低的疾病的病因研究 易发生失访偏倚 耗时，耗人力、物力、财力 设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,实 验 流 行 病 学 （Experimental Epidemiology）,实践是检验真理的唯一标准 实验是验证假设的最好方法,观察： 对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验： 对研究对象有所“介入”或“安排”； 在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,一 概 念,概述概念,实验流行病： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,概述概念,对照的原则 随机的原则 盲法的原则,三 基 本 原 则,概述基本原则,按研究场所划分 现场试验（field trial） 临床试验（clinical trial） 按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,概述分类,四 分 类,现场试验（field trial）,概述分类,个体试验,社区试验,个体分组试验研究的结构示意图,概述分类,研究对象 （未患病者）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,现场随机对照试验研究的结构示意图,概述分类,选择社区,测定基线值，建立监测系统,随机选择实验组和对照组,对照组（无干预） 实验组（有干预）,迁移,继续监测,迁移,失访（结局不知）,失访（结局不知）,结局可知,临床试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）,概述分类,研究对象 （病人）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,真实验（true experiment）,具备这四个基本特征的实验称为真实验,前瞻性研究 施加一种或多种干预措施 对象必须是来自一个总体的随机抽样人群 平行的实验组和对照组,概述分类,类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,不设对照组,设对照组,概述分类,以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,一 定 义,现场试验研究定义,临床随机对照试验 定义 原理 基本特征 基本原则 主要用途 注意的问题 应用实例,一 定 义,在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。,临床随机对照试验定义,二 原 理,选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。,临床随机对照试验原理,一种特殊的前瞻性研究 干预（intervention） 必须有正确的实验设计 在人体上进行的，不能强迫病人,三 基 本 特 征,临床随机对照试验基本原则,四 基 本 原 则,对照 随机化分组 盲法试验 常使用标准疗法对照,临床随机对照试验基本原则,五 主 要 用 途,治疗研究 诊断研究 筛检研究 预后研究 病因研究,临床随机对照试验主要用途,（一）临床依从性,六 注 意 问 题,（二）临床不一致性,（三）安慰剂效应,（四）向均数回归,临床随机对照试验注意问题,指患者执行医嘱的程度,（一）临床依从性（clinical compliance）,临床随机对照试验注意问题,衡量依从性方法：,计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法 从治疗预期效果分析依从性 直接询问病人,临床随机对照试验注意问题,低依从性原因：,患者文化素养及医学知识限制 疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作 因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗 某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持 某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗 医务人员服务态度