来曲唑做为绝经后激素受体阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗.ppt

来曲唑做为绝经后激素受体阳性的乳腺癌 辅助内分泌治疗 第一次结果报告 IBCSG 18-98/BIG 1-98 Beat Thrlimann for the BIG 1-98 Collaborative Coordinated by the International Breast Cancer Study,Trial Coordinated by IBCSG,IBCSG: Study design IBCSG: Database and data management IBCSG: DSMC and Ethics Committee IBCSG: Medical review IBCSG: Statistical analysis IBCSG: Coordination and communication Novartis: Drug distribution Novartis: Financial support,BIG 1-98 Worldwide Collaborative,BIG198 试验设计,TAM n=2484,来曲唑 n=2484,TAM,来曲唑,来曲唑 n=1530,TAM n=1530,随机分组,A,B,C,D,2年,3年,2-arm option 3/98-3/00 1835 pts 4-arm option 9/99-5/03 6193 pts,BIG198 时间表,1998,2001,2002,2003,2004,2005,1999,2000,开始,数据库锁定,首次核心分析,来曲唑vs. 他莫昔芬 ( head to head ) 包括所有病人 中位跟踪时间：26个月 不包括交叉换药C & D后的跟踪,TAM,来曲唑,TAM,来曲唑,来曲唑,TAM,A,B,C,D,2 arm 4arm,Primary end point - DFS,从随机分组到发生第一次事件的时间 复发 同侧乳房 胸壁 局部复发 （ 乳腺内/腋窝淋巴结 ） 远处转移 （ 包括同侧锁骨上淋巴结 ) 对侧乳腺 ( 侵犯 ) 第二原发恶性肿瘤（ 非乳腺癌 ） 非复发引起的死亡,统计学假设,目标样本量: 7935 2-arm option: 1835 4-arm option: 6100 实际入组: 8028 复发事件数目: 647 for primary core analysis 80%power to detect a 20%reduction in the risk of a DFS event 实际复发事件: 779,首次核心分析,8028 随机 133 (1.66%) ineligible cases included in primary core analysis,18个出组 （ 无治疗/随访 ）,8010 核心分析,4003 来曲唑组,Vs.,4007 TAM 组,病人/ 肿瘤特征,来曲唑 他莫昔芬 中位年龄 61 61 N+ 41.5% 41.2% N-(包括前哨) 52.0% 52.3% N 状况未知 6.5% 6.5% 肿瘤 2 cm 36.5% 37.7% 诊断时未绝经 2.3% 2.5%,病人/肿瘤特征,来曲唑 他莫昔芬 ER+ / PgR+ 63.5% 62.7% ER+ / PgR- 20.2% 20.5% ER+ / PgRunk 14.5% 14.3% ER-/ PgR+ 1.5% 2.1%,乳腺癌的治疗,来曲唑 他莫昔芬 既往化疗 25.3% 25.3% 手术/放疗组 保乳手术放疗 53.3% 54.0% 保乳手术未放疗 2.8% 3.3% 乳房切除术放疗 18.3% 17.6% 乳房切除术未放疗 25.4% 24.8%,他莫昔芬,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,Percent Alive and Disease-Free,从随机分组开始的时间 （ 年 ）,Disease-Free Survival,弗隆,97.7 97.6,Yearly DFS %,95.1 93.4,90.5 89.0,86.8 84.6,84.0 81.4,No. at Risk,3892 3896,2964 2926,1261 1238,892 866,4003 4007,567 544,首次复发部位,来曲唑 他莫昔芬 P 失败（ 复发事件 ） 8.8% 10.7% 0.004 原位复发 0.5% 0.9% 0.047 对侧乳腺癌 0.4% 0.7% 0.125 局部复发* 0.3% 0.3% 0.845 远处转移 4.4% 5.8% 0.006 第二原发恶性肿瘤 （除乳腺癌 ） 1.7% 2.0% 0.324 未复发死亡 1.4% 0.9% 0.077 死亡率 4.1% 4.8% 0.176 SDFS* 8.1% 9.6% 0.020 * 局部复发包括腋窝淋巴结转移 *SDFS 除外原位或对侧乳腺癌,累计发生率（乳腺癌复发 ）,累计发生率 第二原发肿瘤（除乳腺癌 ）,累计发生率无复发死亡率,无复发死亡率,来曲唑 他莫昔芬 病人数 4003 4007 总死亡人数 166 192 死于乳腺癌 100 135 死于非癌症事件 55 38 -CVA 7 1 -血栓栓塞 3 2 -Cardiac 26 13 -Other 19 22 总死亡率P值 P=0.08,研究终点,DFS,OS,SDFS,0.81,0.86,0.83,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),来曲唑更好,他莫昔芬更好,其他研究终点,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS (除第二原发肿瘤),来曲唑更好,他莫昔芬更好,0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),至远处转移时间,0.72,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS (除第二原发肿瘤),0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),至远处转移时间,0.72,0.97,ATAC HR+ 68 mos.* 33 mos.*,0.84,0.73,0.83,*Lancet Jan 7 2005 *Lancet June 22 2002,0.78,-,-,0.74,-,-,-,-,研究终点与ATAC对比,来曲唑更好,他莫昔芬更好,亚组分析-DFS,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),曾经化疗 (n=2024),未曾化疗 (n=5986),0.70,0.85,来曲唑更好,他莫昔芬更好,ER/PgR* 亚组-DFS,ER+ / PgR+ (n=5055),ER+ / PgR- (n=1631),ER+ / PgR unk (n=1154),0.84,0.83,0.72,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),* Based on local assessment,来曲唑更好,他莫昔芬更好,疗效总结,弗隆显著降低5年复发风险19 弗隆组DFS 84 ，他莫昔芬组DFS 81.4% 绝对差异2.6%。 P0.003。Hazard Ration 0.81，意味着弗隆降低复发风险19 弗隆显著降低远处转移风险27 p0.006 弗隆在高危病人中显示更强DFS优势 淋巴结阳性病人 HR 0.71 手术后曾经化疗的病人 HR 0.70 弗隆组降低死亡率14，虽然未显示统计学的差异，但显示了改善的趋势,不良事件,安全性评估病人数包括至少接受过一次治疗的病人。N7949 每6个月收集一次CRF表格关于不良事件的评估 严重不良事件 (SAEs) 发生率两组相当 L=587,T=643 病人至少发生一次严重不良事件,不良事件（ 任何程度 ）,CVA ：cardiovascular accident TIA : Transient ischemic attack,不良事件（ 任何程度 ）,骨折,来曲唑 他莫昔芬 病人数 3965 3984 骨折发生事件 247 167 发生骨折的病人数 228 (5.8%) 162 (4.1%) 骨折发生率 (fracture/100 patient-years) 2.2 1.5 Odds ratio, p-value (L:T)1.44, p=.0006,子宫内膜癌,来曲唑 他莫昔芬 病人数 3965 3984 子宫内膜活检（病人数） 74 (1.9%) 288 (7.2%) 子宫内膜癌 6 (0.2%) 15 (0.4%) Odds ratio, p-value (L:T) 0.40, p=0.078,心血管事件,来曲唑 他莫昔芬 病人数 3965 3984 CVA/TIA* grade 3-5 46 (1.2%) 42 (1.1%) 血栓栓塞 grade3-5 30 (0.8%) 79 (2.0%) 其他心血管疾病 143 (3.6%) 101 (2.5%),* CVA : Cardiovascular accident TIA : Transient ischemic attack,安全性总结,接受来曲唑治疗的病人显著减少阴道出血、热潮红和子宫内膜癌的不良反应 3-5级的血栓栓塞事件发生率他莫昔芬组更高 总死亡率他莫昔芬组高于弗隆组,安全性总结,接受弗隆治疗的病人高酯血症、35级的中风和其他心血管事件的发生更多。 报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8% ，他莫昔芬组为4.1% (p0.001) 由于非乳腺癌复发而引起死亡的病例中，弗隆组有更多的病人死于中风 (7 vs. 1) 或心脏疾病 (26 vs. 13)。但所有这些事件导致的死亡两组并未显示统计学的差异。这些死亡病人的平均年龄为70岁，而试验中病人的中位年龄为61岁。IBCSG正在对数据做进一步分析以便明确引起死亡的关键因素。,总结,在绝经后激素敏感的乳腺癌治疗中，来曲唑显著延长无病生存时间（ 特别是降低远处转移发生率 ） 来曲唑应该成为早期乳腺癌辅助治疗开始的选择 来曲唑治疗有骨折发生率增加的危险，但与他莫昔芬相比降低血栓栓塞发生的危险 芳香化酶抑制剂对心血管不良反应的影响需要更多的临床试验进行评估 此研究的长期跟踪随访有助于评估序贯内分泌治疗和单药治疗的问题,Thanks to,The p