嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制.pdf

1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 作者单位: 100853北京,解放军总医院临床药理研究室 嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制 郑专杰 王 睿 嗜麦芽窄食单胞菌是院内具有易感因素患者严 重感染的重要致病菌之一,因其外膜渗透屏障、 外排 系统、 各种酶类及迅速突变的靶位等原因对多种广 谱抗菌药物包括泰能等碳青霉烯类先天耐药。目前 嗜麦芽窄食单胞菌的临床分离率有逐年上升趋势, 耐药性日益严重,抗菌药物选择有一定困难,因而引 起临床医师的高度关注。 1 嗜麦芽窄食单胞菌的流行病学 嗜麦芽窄食单胞菌最早发现于1958年,归类为 嗜麦芽假单胞菌(pseydomonasmaltophilia) ;1983年 归为 黄 杆 菌 属 而 更 名 为 嗜 麦 芽 黄 单 胞 菌 (xanthomonas maltophilia) ;至1993年Palleroni鉴定 出该菌为窄食单胞菌属的唯一生物种,因此改称为 嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)。 在医院环境如制冰器械、 透析装置、 医务工作者的双 手、 氧气湿化罐、 淋浴蓬头、 藏垢水洼、 水龙头、 血压 计、 中心动/静脉压监测仪、 消毒溶液、 雾化吸入及人 工呼吸装置、 通气管道等,可分离到该菌。该菌在潮 湿环境易于生长繁殖,而在干燥物品上则不易生长。 嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染的重要病原菌, 但社区获得者亦非罕见。在单胞菌的感染中,检出 率仅次于铜绿假单胞菌,近年来有上升趋势。李家 泰等1监测到20002001年30家医院嗜麦芽窄食 单胞菌在革兰阴性菌中的分离率为3. 5 % ,在全部致 病菌中的分离率为2. 3 % ,其中,院内获得感染者占 54. 7 % ,高于社区感染者(占45. 3 %) ;根据我国医院 内病原菌耐药性监测(NPRS) 2 ,19942001年在 部分城市医院从ICU收集连续分离且不重复的革 兰氏阴性杆菌菌株中,嗜麦芽窄食单胞菌居第6位, 构成比为11. 3 %17. 5 %。中国细菌耐药性监测研 究组(BRSSG) 20002001年度收集菌株中包括7 个外科ICU的主要致病菌中,嗜麦芽窄食单胞菌的 分离率也居第6位。在临床科室中,以呼吸科的嗜 麦芽窄食单胞菌分离率最高,约为30 %。其他分离 率较高的科室有:危重病房、 高干病房、 神经内科病 房等;在所有标本中,呼吸道标本如痰、 咽拭子为主 要来源,占标本来源的80 %以上,其它分离率较高的 标本分别为:分泌物(如脓液和胆汁)、 中断尿等。可 见该菌主要引起呼吸道感染4 ,5。 嗜麦芽窄食单胞菌感染的危险因素。嗜麦芽窄 食单胞菌感染的易感因素包括:先期应用抗菌药物、 中心静脉导管留置、 中性粒细胞减少或细胞毒药物 化疗、 长期住院、 入住重症监护病房( ICU)、 机械通 气或气管切开、 基础疾患、 血液或实体性肿瘤、 类固 醇激素治疗、 接触嗜麦芽窄食单胞菌感染的伤口等。 临床研究报道最常见的基础疾患为呼吸系统疾 病(35 %)。抗菌药物的先期应用在嗜麦芽窄食单胞 菌感染中具有重要作用,文献6报道80 %88 %病 例有先期应用各种抗菌药物史,所用药物包括氨基 糖苷类、 广谱头孢菌素类、 氟喹诺酮类、 抗假单胞菌 青霉素、 亚胺培南等。普遍认为亚胺培南的应用较 其他 2内酰胺类抗菌药物更易导致嗜麦芽窄食单胞 菌的感染。另外,患者免疫功能低下,也增加了嗜麦 芽窄食单胞菌感染的机会。 2 嗜麦芽窄食单胞菌的耐药现状 嗜麦芽窄食单胞菌几乎对临床使用的全部抗菌药 物都有耐药的报道,对 2内酰胺类、 氨基糖苷类和大环 内酯类天然耐药,对部分抗菌药物甚至高度耐药。 李家泰等1监测了20002001年我国不同地 区病房医院获得感染(HAI)与社区获得感染(CAI) 患者中分离的革兰阴性杆菌耐药状况以及汪复等3 监测的2001年上海地区临床分离嗜麦芽窄食单胞 菌对抗菌药物的耐药情况研究表明:对大多数临床 分离嗜麦芽窄食单胞菌,仅复方新诺明、 氟喹诺酮 类、 三代头孢菌素类,及 2内酰胺类复合制剂等少数 几种药物治疗有效,见表1。 表1 2001年上海地区临床分离嗜麦芽窄食单胞菌 的药敏情况(n = 581) 3 抗菌药物敏感( %)耐药( %) 亚胺培南496 美罗培南3365 头孢吡肟5436 头孢他啶6033 氨曲南882 头孢哌酮4922 头孢哌酮/舒巴坦789 哌拉西林2659 哌拉西林/三唑巴坦4940 替卡西林/克拉维酸7713 氨苄西林/舒巴坦2278 庆大霉素2074 阿米卡星1775 环丙沙星6117 复方新诺明8215 3 嗜麦芽窄食单胞菌的主动泵出系统与其多重耐药 嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物天然耐药主 要是由于外膜低外膜通透性以及染色体介导的金属 2内酰胺酶所致。对两种或两种以上结构不相关的 抗菌 药 物 耐 药 的 菌 株 为 多 重 耐 药 菌( MDR , Multidrug2resistant) ,膜耐药是多重耐药的重要机 制,使之对临床常用的抗菌药物无效。革兰氏阴性 43国外医学呼吸系统分册2005年第25卷第1期 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,Jan 2005 ,Vol. 25. No. 1 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 细菌外膜的微孔蛋白低拷贝数所致的低渗透性及膜 孔蛋白降低或缺失,使其对一些抗菌药物敏感性低, 形成了多重耐药。嗜麦芽窄食单胞菌耐药性强,属 于多重耐药菌,对部分抗菌药物固有耐药,甚至高度 耐药。嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物和一些消 毒剂表现出的抗性与外膜渗透屏障、 外排系统、 各种 水解酶类及靶位突变等多种耐药机制有关,其中多 重外排泵系统是嗜麦芽窄食单胞菌的固有和获得性 多重耐药的最重要原因。 3. 1 Sme DEF SmeDEF ( stenotrophomonas multidrug efflux DEF)是最早发现的与嗜麦芽窄食 单胞菌多药耐药有关的外排泵系统。Sme DEF基因 含三个开放阅读框:SmeD为1184bp ,其编码的蛋白 质与细胞周质连接蛋白家族同源;SmeE ,3122bp ,与 RND家族序列同源;SmeF为1400bp ,菌株间SmeF 序列变异相当大,其蛋白产物与外膜蛋白同源。 SmeT是嗜麦芽窄食单胞菌外排泵系统SmeDEF的 转录调节子,位于SmeDEF结构外显子的上游。在 SmeDEF高度表达的嗜麦芽窄食单胞菌株D457R 中,SmeT的表达也高。研究发现编码外排泵系统 SmeDEF的SmeT基因与SmeDEF基因之间的区域 以及SmeT基因具有高度多态性。SmeT的细微改 变就能导致SmeDEF的过度表达7。 研究发现野生株ULA511低表达SmeDEF ,Sme 泵可外排喹诺酮类、 四环素、 氯霉素和大环内酯类, 但氨基糖苷类和 2内酰胺类不是合适的底物。Sme DEF的底物还包括结晶紫、SDS、EB、 吖啶黄、 原黄 素,但不能外排有机溶剂。虽然野生株Sme DEF的 耐药谱与高表达SmeDEF的突变株相同,但SmeE 缺失不能降低高表达突变株的多重耐药性,而SmeF 缺失明显降低了抗菌药物耐药性,因而推测: SmeDEF高表达导致MDR突变株多重耐药,当 SmeE缺失时, SmeF作为另一个外排系统的组成, 维持突变株的耐药性。 其它依赖SmeF的外排系 统导致MDR株的耐药特性。 3.2 SmeABC的研究 SmeABC是新发现的与嗜 麦芽窄食单胞菌外排药物有关的外排泵系统。 Zhang等8将嗜麦芽窄食单胞菌中三个编码与铜绿 假单胞菌MexAB2oprM同源的外排系,命名为 SmeABC,启动子位于SmeA上游。SmeC编码一个 49. 61ku的蛋白。野生株ULA511不表达SmeABC。 SmeC作为还未明确的外排系统的OMP而对耐药 表型起作用。野生株可能无此多药外排系统。 SmeABC上游有反向转录的两个基因操纵子: SmeS 和SmeR。SmeS上游有强启动子, SmeR正调控 SmeABC和自身SmeRS操纵子的表达。除SmeA上 游共同的启动子外,SmeC上游有自身的弱启动子, 不受SmeR的正调控。SmeABC高表达的MDR株 对几种 2内酰胺类药物的耐药性增加,产生的 2内 酰胺酶活性高于亲本野生株。认为MDR的 2内酰 胺耐药性主要是 2内酰胺酶而非外排活性所致,但 可能有共同调控SmeC和 2内酰胺酶基因的机制。 SmeR与 2内酰胺酶基因表达的调控子有同源性,可 能SmeR有调控 2内酰胺酶基因表达的作用,也可能 SmeC的状态影响了细胞形态,通过聚集或泵出特定 底物而激活 2内酰胺酶9。同时,嗜麦芽窄食单胞菌 可能还存在与耐药有关的其它泵机制,但未明确。 4 嗜麦芽窄食单胞菌对各类抗菌药物的耐药机制 4.1 嗜麦芽窄食单胞菌对 2内酰胺类的耐药机制 嗜麦芽窄食单胞菌对 2内酰胺类的耐药机制包括 金属依赖性的染色体介导的 2内酰胺酶、 外排泵和 膜屏障的作用。是否有膜孔蛋白的质或量的变化还 未明确,但嗜麦芽窄食单胞菌胞膜对青霉素和头孢 菌素的低渗透性可增加其耐药性。 2内酰胺酶L1、 L2的组成型或诱导型表达使嗜麦芽窄食单胞菌对 几乎全部 2内酰胺类和 2内酰胺类2酶抑制剂复合 制剂的敏感性低,是 2内酰胺类耐药的主要决定因 素。L1和L2酶均为染色体酶,存在于菌体内,均可 被诱导,亚胺培南为其强诱导剂。L1既是青霉素 酶,又是碳青酶烯酶,可被EDTA抑制,不能被克拉 维酸抑制。L1类可以水解青霉素类、 头孢菌素类、 2 内酰胺酶抑制剂和大多数碳青酶烯类,但不包括单 环氨曲南。L2可被BRL42715和克拉维酸抑制,主 要水解头孢菌素类、 单环类 2内酰胺抗菌药物10。 以往对 2内酰胺酶L1、L2在共同的调节机制的 研究发现L1、L2不共同表达,但调控机制间有共同 之处。测序发现继bL1a、bL1b后又有三个新基因 bL1c、bL1d和bL1e ,与bL1a相比,分别有8 %、12 % 和20 %的不同。L1e最少见,与其它酶的水解活性 明显不同,可能与底物结合区的几个非保守氨基酸 不同有关。另外发现的三个新基因bL2c、bL2d、 bL2e与bL2a相比有4 %、9 %和25 %的不同。L1、 L2的DNA和氨基酸序列的株间变异均可达30 % , 二酶的异质性为嗜麦芽窄食单胞菌染色体酶所特 有11,故L1、L2进化相当快其进化的驱动力可能与 2内酰胺类抗菌药物的选择压力有关。研究发现一 株嗜麦芽窄食单胞菌临床分离菌株的基因组有一个 Tn1样转座子编码Bush2a型青霉素酶,故多重耐药 的嗜麦芽窄食单胞菌除有L1、L2外广谱 2内酰胺酶 基因位于可移动元件上,在适宜环境中可与其他菌 株交换遗传物质12。 Denny等13发现黄酮类化合物高良姜黄素能够 对部分从嗜麦芽窄食单胞菌中提取出的金属 2内酰 胺酶起到抑制作用,抑制效果并不能被加入金属离 53国外医学呼吸系统分册2005年第25卷第1期 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,Jan 2005 ,Vol. 25. No. 1 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 子ZnCl2而抑制,表明抑制作用与金属螯合作用无 关。黄酮类化合物五羟黄酮对该金属 2内酰胺酶也 有一定抑制作用。建立在该酶的晶体结构上的分子 模型实验显示高良姜黄素在该金属 2内酰胺酶的活 性位点上有一定定向作用。提示黄酮类化合物的化 学结构对金属 2内酰胺酶有一定影响,可以为研究 抗金属 2内酰胺酶的新药研究提供方向与可能性。 4. 2 嗜麦芽窄食单胞菌对喹诺酮类药物的耐药机 制 对喹诺酮类的耐药除了外排泵和膜屏障外,还 有靶位旋转酶 基因(gyrA ,gyrB)和拓扑异构酶 基因(parC ,parD)的突变。Sylvia等发现受检的32 株临床株与标准株的QRDRs相比,24株均有gyrA、 gyrB和parE的多点突变,但不具有在其它菌中已确 定的、 与喹诺酮类耐药有关的常见突变,如GyrA的 83和87位,ParC的80和84位的替换。但parE突 变在肺囊性纤维化患者临床分离株的发生率高于其 他分离株。嗜麦芽窄食单胞菌临床株的旋转酶 和 拓扑异构酶 变异较快,与耐药的关系较复杂,但功 能区氨基酸的替换可能有一定意义14。 Ribera等15实验发现对喹诺酮类药物耐药与 对喹诺酮类药物敏感的的嗜麦芽窄食单胞菌菌株相 比,在喹诺酮药物的耐药决定基因簇(QRDR)的 gyrA与parC基因处并没有改变,另外,嗜麦芽窄食 单胞菌在与大肠杆菌Ser283对等的GyrA处的氨基 酸为Gln ,而不是革兰阴性菌常见的Ser和Thr。结 果显示,嗜麦芽窄食单胞菌QRDR存在的Gln基因 与嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性并没有关系,与以往 的研究结果相反,嗜麦芽窄食单胞菌对喹诺酮类药 物产生耐药性与QRQD的gyrA和parC基因无关。 此结果还需进一步证实。 嗜麦芽窄食单胞菌对氟喹诺酮类药物的耐药性 与多药外排系统有密切关系。因此,非多药外排系 统底物的氟喹诺酮类药物和氟喹诺酮多药外排系统 抑制剂就的地位尤其重要。幸运的是,已经有报道 研制出针对铜绿假单胞菌的广谱多药外排系统的抑 制剂,并且实验表明能够提高左氧氟沙星的抗菌活 性16。利血平已被证实是很好的革兰阴性细菌的 外排泵抑制剂。Ribera等17将利血平与喹诺酮类 药物合用,体外药敏实验发现利血平的存在能不同 程度地增强喹诺酮类药物的抗菌活性。但是利血平 本身毒性很高,因此有必要研究一种类似利血平的 药物,在保留利血平对喹诺酮类药物的增效作用的 基础上去除了利血平的毒性作用。 4. 3 嗜麦芽窄食单胞菌对氨基糖苷类的耐药机制 嗜麦芽窄食单胞菌对氨基糖苷类的耐药机制中, 膜屏障可能是最重要的。研究发现氨基糖苷类的温 度敏感性耐药是由于外膜的变化,脂多糖的O2侧链 改变或脂多糖的磷酸含量变化造成氨基糖苷类通透 性降低。研究发现临床株可有氨基糖苷类修饰酶 N2乙酰转移酶和O核苷转移酶,嗜麦芽窄食单胞菌 染色体上存在基因aac(6)2Iz ,该基因产物使菌株产 生对阿米卡星、 奈替米星、 西索米星尤其是妥布霉素 耐药18。aac(6)2Iz基因能够使嗜麦芽窄食单胞菌 对氨基糖苷类药物产生耐药性,也能够将嗜麦芽窄 食单胞菌耐药性转移到大肠埃希菌。 4. 4 嗜麦芽窄食单胞菌对其他抗菌药物的耐药机 制 嗜麦芽窄食单胞菌对红霉素的耐药除外排泵, 还有编码红霉素甲基化的基因。此外Barbier等19 从患者痰中分离出的D457R耐药株含有一簇编码 大环内酯类磷酸转移酶和重金属镉的外排决定子基 因,mphBM和cadA ,及编码转录调控子的cadC基 因,为一个残存的复合转座子,这些基因曾在金黄色 葡萄球菌中被检出,提示某些慢性复合感染时多种 细菌处于相同环境,这些耐药决定子可能是从革兰 氏阳性菌获得嗜麦芽窄食单胞菌的耐药种类多样, 机制复杂,目前只是初步的认识,已发现的两个泵对 多耐表型的作用及表达调控的一系列问题需进一步 阐明,外排泵的基础研究对改进药物设计,避免药物 成为外排泵的底物或增加药物的持续内流,或找到 更有效的外排泵特异抑制剂均有重要意义。 5 嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床对策 目前尚无学者对嗜麦芽窄食单胞菌感染的治 疗,一些学者推荐的治疗方案常仅基于回顾性研究 和病例报道。根据Bartlett等最新推荐20,治疗嗜 麦芽窄食单胞菌的抗菌药物应首选复方新诺明,备 选头孢他啶、 氟喹诺酮类药物、 米诺环素、 替卡西林/ 克拉维酸。 而抗菌药物的选择首先应根据体外药物敏感试 验结果。夏云等5选择9例临床资料齐全、 连续两 次痰培养分离出该菌的非癌症患者作临床用药及疗 效观察。研究发现9例做药敏试验的病例中,有8 例经验用药与药敏结果不符。康焰等21通过对34 例嗜麦芽窄食单胞菌肺炎患者的病例研究发现,按照 药敏结果选用的所用药物,取得了较好的治疗效果。 抗菌药物联合应用也是治疗嗜麦芽窄食单胞菌 的一个重要原则。有临床研究结果显示:庆大霉素 与羧苄西林与利福平、 复方新诺明与羧苄西林与利 福平两种联合化疗,三种药物的协同作用大于任两 种药物联合或单一药物;即使在原治疗方案中加入 不敏感的药物亦可增加协同作用;对三种药物均耐 药的菌株对二联疗法的耐药率为25 % ,对三联疗法 的耐药率为0 %。所以当病情严重、 临床疗效差或药 敏试验证明对所有抗菌药物耐药时,尝试抗菌药物 联合治疗也有可能发挥抗菌药物疗效。 63国外医学呼吸系统分册2005年第25卷第1期 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,Jan 2005 ,Vol. 25. No. 1 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 根据多数药敏研究结果,复方新诺明单用或联 合替卡西林/克拉维酸可供治疗时选择。复方新诺 明对多数菌株仅具有抑菌作用,故通常推荐大剂量 使用(TMP1215 mgkg - 1 d - 1) 。采用环丙沙星 和复方新诺明治疗也能取得良好治疗效果21,见表 2。复方新诺明过敏者可选择替卡西林/克拉维酸联 合环丙沙星。青霉素过敏者可予复方新诺明及环丙 沙星治疗。患者肾功能有损害时,磺胺药物排泄减 慢,此时复方新诺明应慎用或不用。米诺环素、 多西 环素以及新氟喹诺酮类(如莫西沙星、 司氟沙星)具 有较强的体外抗菌活性,亦可供治疗时选用。四环 素及氨基糖苷类活性低,不宜单独使用。嗜麦芽窄食 单胞菌对头孢菌素类耐药率高,一般不作治疗时选用 药物。若体外药敏试验显示该菌对某些头孢菌素如 头孢他啶、 头孢哌酮、 氨曲南等敏感,则可考虑选用。 表2 34例嗜麦芽窄食单胞菌肺炎药物治疗情况及转归21 药名名称 治疗 例数 平均用药 天数 治疗转归 治愈好转死亡 环丙沙星161014664 环丙沙星/复方新诺明67222 头孢哌酮/复方新诺明310201 复方新诺明410013 替卡西林/克拉维酸212101 头孢他啶29011 丁胺卡那/头孢曲松110100 总之,嗜麦芽窄食单胞菌在呼吸道、 胃肠道中可 以是正常寄生菌,为条件致病菌。以往引起的临床 感染并不常见,但是目前院内具有易感因素患者严 重感染的重要致病菌之一。当患者由于疾病导致免 疫功能低下、 各种创伤性检查和治疗手段以及预先 使用抗菌药物均可增加细菌感染致病的机会而发生 严重的院内感染。由于外膜渗透屏障、 外排系统、 各 种酶类及迅速突变的靶位等原因对多种广谱抗菌药 物包括碳青霉烯类先天耐药,而且为多重耐药菌株。 目前有效的治疗药物有限,仅为复方新诺明、 环丙沙 星、 替卡西林/克拉维酸、 米诺环素、 多西环素及新氟 喹诺酮类药物等有限几种。选择临床用药时,应结 合药敏结果,选择多种抗菌药物联用并且在增强机 体抵抗力同时,加强支持对症处理如胃肠营养、 白/ 球蛋白、 物理疗法等。 参 考 文 献 1 李家泰,李耕,王进.我国医院和社区获得性感染革兰阴性杆菌 耐药性监测研究.中华医学杂志,2003 ,83(12) :103521045. 2 王辉,陈民钧. 199422001年中国重症监护病房非发酵细菌的耐 药变迁.中华医学杂志,2003 ,83(5) :385. 3 汪复,朱德妹,吴缇,等.革兰阴性杆菌耐药性变迁.中国抗感染 化疗杂志,2003 ,3(2) :65270. 4 樊新,徐修礼,孙怡群.医院内感染嗜麦芽窄食单胞菌的流行状 况及耐药性分析.第四军医大学学报,2003 ,24(9) :848. 5 夏云,曹何,余显书.嗜麦芽窄食单胞菌的耐药分析及临床治疗. 中华医学杂志,2002 ,26(1) :19220. 6 Canton R ,Valdezate S ,Vindel A ,et al. 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