北京丰台人和中医医院：地中海贫血.ppt

地中海贫血 作者：北京丰台人和中医医院 ,案例一,一位25岁的广西籍孕妇在其12周孕期时到医院妇产科进行首次产前检查，这是她的首次怀孕，她非常关注她怀的小孩患其家族其他成员出现的一种遗传性血液病的风险，孕妇主述轻度贫血史，但是，没有像她哥哥那样严重，其哥哥患有严重的贫血，需要经常输血，10岁去世。该孕妇以往被诊断为贫血，但没有任何贫血的症状，体格检查符合12周妊娠，超声波检查为12周宫内妊娠，血液学检查显示为小细胞低色素性贫血（血红蛋白（Hb）浓度为90g/L）（100g/L），血红蛋白电泳分析显示血红蛋白A2（Hb A2）含量增高（4.0%），胎儿血红蛋白含量也增高，符合轻度-地中海贫血的表现。为了检查胎儿是否患有地中海贫血，孕妇进行了绒膜毛穿刺检查，几个小时后得到了诊断结果。 诊断：-地中海贫血 CD41-42(-CTTT)缺失突变,贫血（Anemia)是指人体外周血红细胞容量减少，即单位容积内血红蛋白（Hb）、红细胞（RBC）和或红细胞比积（HCT)低于同性别、同年龄和地区的正常参考值下限最常见和最早期的表现是疲乏、 困倦、软弱无力 皮肤粘膜苍白是最主要的体征 影响因素（肤色、温度、水肿） 严重贫血可有低热,2016-3-25,地贫高发区,每 年 ， 世 界 上 有 十 萬 個 患 有 重 型 地 中 海 貧 血 症 的 兒 童 出 生 。 是我国以广东、广西为主的南方地区最有影响的遗传性疾病之一 广西是中国地中海贫血发病率最高的省区，地中海贫血基因携带者占人口比例的1647，医疗机构近年对广西近40个县10多万中小学生及幼儿园孩子抽样调查发现，地中海贫血基因携带者高达20。,血红蛋白,血红蛋白（ hemoglobin,Hb）是由血红素（heme）和珠蛋白（globin）组成的球形大分子化合物。相对分子量64458。每个Hb分子含有4条珠蛋白肽链，每条折叠的珠蛋白肽链包裹（结合）一个亚铁血红素，形成具有四级空间结构的四聚体。该构象有利于结合O 2 和CO 2 。珠蛋白具有种属特异性，其合成与氨基酸排列受独立的基因编码控制。人类珠蛋白肽链有两大类，即类链与非类链，非类链包括、等。不同肽链构成的血红蛋白其种类也有差异。正常成年人的 Hb主要为 HbA( 2 2 ),占90以上，最有利于氧的结合与释放；其次为HbA 2 ( 2 2 ，2%-3%)和HbF( 2 2 ，2%)，新生儿和婴儿的HbF水平显著高于成年人，新生儿HbF占Hb总量的70%左右，1岁后逐渐降至成人水平。 一个珠蛋白分子包括两条链和两条非链。,地中海贫血定义,地中海贫血（地贫）是遗传性慢性溶血性贫血； 本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突变使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成(mRNA,但肽链结构正常)，导致血红蛋白的组分改变，肽链失平衡， 导致RBC寿命缩短及过早破坏所致的慢性溶贫。,地贫的分类(Classification),根据遗传缺陷导致不同的肽链（等）合成障碍通常将地贫分为、和四个类型，以和地贫最常见。 临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型,地贫：珠蛋白基因缺失或缺陷使珠 蛋白链的合成受到部分或完全抑制，造成链 的合成减少，过剩的链聚合成四聚体，在红 细胞内沉积，使红细胞变形性降低，不易通过 微循环及脾窦与脾索间的基膜而造成红细胞的 过度破坏。,地贫：珠蛋白基因突变导致珠蛋白链合成受到部分或完全抑制，过剩的链聚合成不稳定的四聚体，在红细胞内沉积，造成无效造血和红细胞的过度破坏。,地贫纯合子：致死性出生缺陷,重型地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法,重型地贫 出生后1年内发病 多于未成年前因严重贫血而夭折 输血和去铁治疗可维持,代价昂贵,地贫的病因,人类珠蛋白基因的遗传缺陷所至; 人类珠蛋白基因簇位于11p15.5。点突变（少数为缺失）地贫； 人类珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。缺失（少数为点突变）地贫；,地中海贫血的溶血机制,-珠蛋白合成减少，-珠蛋白合成正常二者结合后，-珠蛋白过剩过剩的链珠蛋白不稳定，聚集成-珠蛋白包涵体粘附于红细胞膜上红细胞变形性下降无法通过脾窦壁孔停留在脾索血管外溶血。 游离-珠蛋白不稳定，易氧化自由基产生增加氧化红细胞膜蛋白脂质红细胞膜结构破坏溶血。,地贫临床分型,轻型地贫：贫血在100g/L以上，杂合子 地贫。 中间型地贫：Hb60-100g/L之间。双重杂合 子或杂合子地贫。 重型地贫：Hb在60g/L以下。纯合子地贫或 双重杂合子地贫。 静止型地贫：不贫血，杂合子地贫。,临床表现和实验室检查,地贫多数是由于基因缺失引起。 轻型, 即1个基因异常（-/）: 患者无血液学异常表现; 中间型, 即2个基因异常（-/或-/-）: 患者红细胞呈小细胞低色素性改变，无显著溶血或贫血，无自觉症状;若3个基因异常，也就是HbH病（-/-），患者红细胞呈小细胞低色素性改变，有代偿性溶血性贫血表现 重度的地中海贫血Hb barts水肿胎（-/-）多于妊娠3040周时死亡或早产，且早产儿于产后半小时内即死亡，胎儿呈全身水肿，肝脾肿大，胎盘水肿及体腔积液，并可引发孕妇下肢、腹壁水肿及妊娠高血压综合征等严重并发症。,地贫多为基因的点突变所致。有些点突变使链完全不能生成，称0地贫；有些突变仅使链生成减少，称+地贫。据此可将地贫分为： +/ 0/； +/+； +/0； 0/0；,中国人群中最常见的 5种突变为：CD71-72、CD41-42、CD170、IVS-654CT和-28AG,中国人群中有哪5种最常见的突变,地贫的遗传方式,常染色体隐性遗传病 若夫妻为同型地中海型贫血的携带者，每次怀孕，其子女有1/4的机会为正常，1/2的机会为带因者，另1/4的机会为重型地中海型贫血患者，因此，在遗传咨询及产前诊断方面，这是非常重要的疾病,目前对重型地中海贫血尚无有效治疗手段，尽早发现和淘汰重症地贫儿是唯一方法 。 因此产检筛查与高危夫妇产前基因诊断防止重型地贫儿的出生显得极为重要。,地中海贫血的产前诊断, 胎儿取样技术 DNA诊断技术 -地贫的诊断 -地贫的诊断,羊水穿刺 取绒毛,绒毛活检（CVS）,活检时间：孕9周以后 方法：B超引导下经腹CVS，或经宫颈CVS 用于胎儿染色体和基因分析 安全：B超引导下经腹CVS额外的流产率不到1,绒毛穿刺获取胎儿细胞,DNA诊断技术, 多重PCR （multiplex PCR） 等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO） 反向点杂交 （RDB） 变性高效液相色谱（DHPLC） 基于微孔板 (microtiter well-based ) 高通量检测 实时PCR (real-time PCR),单管多重PCR,PCR-ASO,Genotype Father CDs41-42 (CTTT) / N Mother IVS-2-654 (CT) / N Fetus CDs41-42 / IVS-2-654 Normal control N / N,地贫的基因分析局限性,3.只能检测17种国内常见的地贫基因。（41-42M，654M，-28M，-71-72M，17M，bEM，31M，27/28M，IVS1-1M， 43M，-32M，-29M，-30M，14-15M，CAP，IntM，IVS1-5M ）诊断准确率约98%。,地贫的诊断,1 血常规的筛查 MCV正常80% ，对缺铁性贫血及先天性球型红细胞病也是MCV 80%。所以当MCV80%的病人需作进一步检查。,2，血红蛋白电泳 若HbA 2 2%，则可判定为地贫表型阳性，再进一步行基因分析，以确诊或地贫。,3，地中海贫血基因分型 如果查出一方为-轻型地贫 另一方为-轻型地贫，