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川崎病的冠状动脉 损害及治疗,潜江市中心医院 何智慧,概 述 川崎病（kawasaki disease KD）又称 皮肤粘膜淋巴结综合征（ MCLS) 1967年由日本的川崎富作提出 1972年首次发现了冠状动脉瘤的改变 死亡率：1.52% 心脏后遗症：13% 其中男：15%、女：10% 巨大瘤占1%，其中男：1.6%，女：0.3% （五十岚95年报告）,流行病学研究 日本从1970年开始进行两年一次的全国流行病学调查，已进行了14次，报道患者总数为140873人，分别于1979年、1982年、1986年有过3次大流行。19911992年第12次全国性的流行病学调查共检出病人11221例，发病季节以冬夏为主，发病高峰年龄为6个月11个月，病死率0.08%。,中国于19831992年对全国100所综合医院儿科和儿童医院调查，发现病例3991例，发病季节以春夏为主，发病高峰年龄4岁内占80%，病死率0.25%。香港于1989年1994年共检出90例，发病率为25.4/10万，以秋季多见。台湾报道以5岁以下儿童多见，发病率为20/10万，儿童冠状动脉受累者达23%，病死率0.2%0.4%。,病因及发病机理 原因不详，与以下因素有关； 1. 病毒感染 EB、HHV-6 2. 细菌毒素所致 溶血性链球菌、耶尔森假结核 菌、大肠杆菌 3. 免疫异常 T、B细胞活动异常 细胞因子释放,病理变化 分为以下四期： 初期（12周） 极期（24周） 肉芽肿期（47周） 陈旧期（7周4年）,初期（12周） 微细血管炎，全身性小动脉、静脉炎，中、大型动脉急性内膜炎，动脉外膜亦可出现中性粒细胞、单核细胞的浸润，内膜为轻度的炎症浸润，在病程第1012天时中膜也出现炎症细胞浸润，浮肿、细胞变性、内弹性板断裂、血管扩张。,极期（24周） 血管全层均可见广泛炎症，外膜、中膜、内膜可见细胞浸润伴有纤维性肥厚，动脉瘤形成，瘤内有血栓形成，引起栓塞和血管腔的狭窄。,肉芽肿期（47周） 中型动脉内有肉芽增生、血管内膜增厚，小动脉炎症消退。 陈旧期（7周4年） 中型动脉瘢痕形成、内膜肥厚、狭窄、钙化及血管再通；心内膜及心肌纤维化。,发病第10天，内弹性板断裂、内膜炎及肥厚,临床表现及体征 1.发热 为最早出现的症状，体温达3840以上，呈稽留热或弛张热，可持续34周。 2.皮肤粘膜表现 皮疹 肢端变化 粘膜表现,皮疹 与发热同时或发热后不久发生，呈向心 性、多形性分布，最常见为遍布全身的 寻麻疹样皮疹，其次为深红色麻疹样斑 丘疹，还可见到猩红热样皮疹，无水疱 或结痂，约一周左右消退。,肢端变化 在急性发热早期手足呈广泛性硬性水肿，指趾呈梭状肿胀，并有疼痛和关节强直，与类风湿性关节炎相似，继之手掌、脚底弥漫性红斑，体温逐渐下降时手足硬性水肿及皮疹亦随之消退，这时出现膜样脱屑，即在指趾端和甲床交界处沿甲床呈膜状或薄片状脱皮，重者指趾甲可脱落。,粘膜表现 双眼球结膜充血、但无脓性分泌无 及流泪，较干燥，持续于整个发热期或 更长，唇干皲裂、口腔粘膜充血、杨梅 舌。,3.淋巴结肿大 一般在发热同时或发热后3天出现。质硬、不化脓，常位于颈部单侧，少数为两侧，有时枕后或耳后淋巴结亦可受累。单侧发生时要注意与局部脓肿、淋巴结炎鉴别。,4. 心血管损害 （1）心脏炎 发生在川崎病的急性期内，占90%以上， 此时死因多为心力衰竭或心律失常 心内膜炎、瓣膜炎 中度以上的瓣膜反流可致心脏扩大、肺水肿 如杂音长期存在，提示瓣膜变形 心肌炎 心包炎 30%有心包积液,（2）冠状动脉病变 冠状动脉炎 发生率50% 冠状动脉瘤 第12天出现扩大，8周最明显， 急性期内瘤的发生率最高 为2530%， 之后瘤的发生率仅为1020%,急性期一过性冠状动脉扩大 持续性冠状动脉瘤 瘤持续到发病60天以后称之， 多数病人在一年内恢复正常， 约56%不恢复 冠状动脉瘤血栓性闭塞, 冠状动脉狭窄 47周开始发生，Suzuki从4562例中选1392例做造影，395例有病变，其中62例冠状动脉分支呈节段性狭窄,（3）缺血性病变 心绞痛 心肌梗塞 3/4发生在1年内， 5年内发病者占95% 5.其他 尿道炎、呕吐、腹痛、腹泻、 肝肿大、黄疸等,实验室检查 1. 血液改变 血小板明显增高 CRP阳性 蛋白电泳 球蛋白2明显增高 低蛋白血症 血沉增快, ASO正常,2. 心脏超声心动图 正常冠状动脉主干内径 3岁 正常范围或 冠状动脉内径与主动脉根部内径之比0.3，提示扩张,冠状动脉病变的分级： 0级 冠状动脉内径8mm，广泛、 累及1支以上 冠状动脉内径在35mm之间为扩大 6mm或呈球状、纺锤样改变者称为瘤,诊 断 诊断标准 根据日本川崎病研究会2002年2月修订的诊断标准如下： 一. 主要症状 1. 持续发热5天以上 2. 双侧球结膜充血 3. 口腔表现：口唇潮红、干裂、杨梅舌、口 咽粘膜弥漫性充血 4. 不定形皮疹,5. 四肢末梢变化： 急性期 手足硬性水肿，掌跖及指趾红斑； 恢复期 在指趾末端甲床皮肤交界处有膜样脱皮，此症状为川崎病的特征性表现 6. 急性非化脓性颈部淋巴结肿大 在6项主要表现中，如有5条以上者即可诊断。但如二维超声心动图或冠状动脉造影发现冠状动脉病变，又能排除其他疾病时，则有4项主症即可确诊。,二. 参考项目 以下的症状出现时，必须注意观察。 1. 心血管系统 听诊可有心脏杂音、奔马律、心音低钝。心电图改变P-R、Q-T时间延长、低电压、ST-T变化、心律不齐。伴有冠状动脉病变者可呈心肌缺血，甚至心肌梗死。 2. 消化系统 腹泻、呕吐、腹痛、黄疸、血清转氨酶增高。 3. 血液 白细胞增多、核左移；血小板增多；CRP阳性；,4. 尿改变 蛋白尿、沉渣中白细胞增多，细菌培养阴性。 5. 皮肤 BCG接种部位发红、脓疱、抓痕 6. 呼吸 咳嗽、流涕、肺部异常阴影 7. 关节 疼痛、肿胀 8. 神经系统 抽搐、意识丧失等,不完全型川崎病的诊断 1. 原接种卡介苗瘢痕处再现红斑（接种后3个月- 3年内易出现 2. 肛周脱皮；重庆医大儿童医院报典型KD774例，肛周脱皮为387例（50%）；不完全型KD168例，肛周脱皮72例（42.9%） 3. 超声心动图：冠状动脉辉度增强，扩张，动脉瘤等改变,4. 实验室检查： * CRP 30mg/L: * 血沉 40mm/h * 病程7天后血小板450109/L * 血浆白蛋白30g/L * WBC 15109/L * ALT升高 * 尿白细胞10/HP 以上实验室指标超过3项以上对不完全型KD有诊断意义, 年令12.0109/L 红细胞压积+(40mg/L),临床表现 计分 0 1 2 性别 女 男 年龄 1y 发病天数 16d 反复发热 + 反复皮疹 + 反复脱皮 + 贫血（Hb30 血沉(mm/h) 100 实验室检查异常持续时间 1M 心脏扩大 + 心律失常 + 心肌缺血性症状及体征 + 心包炎或心包积液 +,治 疗 1. 阿司匹林（ASA） 1975年开始使用，77年浅井利夫在80届日本小儿科学会上报告 作用：抑制血小板环氧酶产生，阻断血栓素A2产生达到防止血小板聚集及血栓形成。 急性期：预防冠状动脉损害 恢复期：退缩冠状动脉瘤、预防瘤内血栓形成 发病的第1周给药比此后给药动脉瘤的发病减低（血小板凝集亢进在第23周最为明显）,剂量：3050 mg /kg/日 一般病人： 热退后减至510mg/kg/日，一次性给药到症状消失、血沉正常，共13个月 冠状动脉扩张者： 用至冠状动脉正常（3mm）为止,2. 丙种球蛋白 1984年由古庄提出 作用：封闭血管内皮细胞单核-巨噬细胞和血小板表面的Fc受体，提供了未知特异性抗体和抗毒素。明显降低冠状动脉病变的发生。 单用ASA，冠状动脉病变的发生率24.4%，加用丙球 为13%,剂量： 400mg/kg/日5天 配成5%浓 度 1g/kg/日2天 2g/kg/日1天 （热退迅速） 注意事项： 大剂量用药应于812小时内缓慢输入发病10天内应用才能有效防止瘤形成,丙种球蛋白治疗耐药的对策 KD对丙种球蛋白治疗耐药的判断： 发热不退T38，持续48小时 CRP不下降 白细胞数不下降 血浆白蛋白降低3g/dl 血小板减少 血FDP-E/D dimer和2-微球蛋白不下降 UCG 冠状动脉壁辉度增强,对策 丙种球蛋白 1g/kg追加一次 总量4g/kg仍然有发热者用以下方法, 甲强龙冲击疗法 甲强的松龙每日20-30mg/kg连续静滴1-3日，然后改为强的松每日2mg/kg分次口服，直至CRP正常为止，减量至每日1mg/kg，顿服24周。 日本东京对100例川崎病儿随机对照研究， A组 采用甲强的松龙每日20mg/kg连续静滴5日，然后改为强的松每日2mg/kg B组 丙种球蛋白每日400mg/kg静滴连用3日，同时给予阿斯匹林每日50mg/kg，潘生丁每日5mg/kg， 研究提示早期静脉输注强的松龙是防止冠状动脉损害的一种安全有效的方法。, 乌司他丁 （UTI） 是一种对多种酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶等起作用的多价酶抑制剂。临床研究提示UTI是一种内源性的抗紧张物质，而且也是一种多形核白细胞（PMN）抑制剂和自由基清除剂及抗内源性休克作用的药物。根据UTI的药理作用，在川崎病早期应用UTI能阻断PMN的致病途径，抑制PMN对纤维蛋白和弹性蛋白的破坏，起到预防动脉瘤及冠状动脉狭窄的形成等并发症，并能减少丙种球蛋白的剂量 用法 每日30005000u/kg 2静脉给药57日, 尿激酶 5000单位/kg3次/日使用 （活化中性粒细胞，减少组织损害-中野） 血浆置换 5%Albumin 3日，可去除高细胞因子血症,3. 血栓溶解疗法 冠状动脉有血栓形成或发生心肌梗塞时应用 尿激酶 （Urokinase） 作用：抑制凝血因子a 和凝血酶，具有抗凝和抗血拴形成作用，降低血粘度和改善血液流变学参数 静脉给药：5000u/kg 1小时内给予3次/日，持续12周与肝素400 u/kg/日合用。,大剂量疗法： 2万u/kg，总量96120万u溶于23ml注射用水再加入葡萄糖中，1小时输液。维持量30004000 u/kg持续310小时。凝血时间延长1倍或纤维蛋白原1 g/L ,有出血的危险性。,冠状动脉内给药： 动脉插导管成功后给予肝素50 u/kg静注，冠状动脉血栓部位到达后给予5000 u/kg，10分钟内冠脉内注射，最多等量3次，一般需要量4896万单位,肝素： 每日400U/kg与尿激酶合用 法华令： 每日 0.10.6mg/kg,4. 维生素E、潘生丁治疗 有冠状动脉扩张者需加用，早期有预防血栓形成的作用 剂量：潘生丁 35 mg/kg/日至CRP正常后停用 维生素E 2030mg/kg/日 5. 氟比洛芬（Flurbiprofen) 剂量：24mg/kg/日 为非留体抗炎药，抑制血小板功能 作用强，溃疡病、哮喘者慎用,6.氟联苯丙酸及前列腺环素 此两种药与阿斯匹林联用可取得较好效果。氟联苯丙酸每日4mg/kg，热退后减为每日2mg/kg，前列腺环素每日2mg/kg，用药2周后逐渐减量停药,预 后 1. 再发率: 5.21%（日本19821988，476例 调查，第一年最高） 2. 心肌梗死: 占 1.22%，多在病程的第一年内发生，Kato对KD并发心肌梗死的195例分析有以下临床特点 多在安静及睡眠中突发（占63%） 表现为休克、强烈哭叫、胸痛、腹痛、呕 吐等消化道症状 无症状者占较大比例（占37%，73/195）,心肌梗死的预后与再梗死次数及冠脉阻塞 部位有关 3.动脉硬化发生的可能性,病情介绍,8床，易榆翔 ，男，6岁。 入院时间：2015-03-20 主诉:发热半天左侧颈部淋巴结肿大5天。 现病史：患儿于5天前无明显诱因出现发热，最高体温不祥，随后出现左侧颈部淋巴结肿大，无咳嗽，无呕吐，无抽搐，无呼吸困难等。在当地输液5天后（具体用药不详），疗效不佳。今来我院就诊，门诊以“【川崎病】？”收入院。起病以来，患儿精神食欲差，大小便正常。 既往史：无,查体,查体：体温39，脉搏118次/分，呼吸：34次/分，体重22.5kg。神清，双眼充血，呼吸稍急促，皮肤未见皮疹。口唇红润，未见点头呼吸和三凹征。颈软，左侧可触及肿大淋巴结，咽充血，草莓舌，双侧片桃体II度肿大，双肺呼吸音粗糙，心音有力，律齐，无杂音，腹软，肝脾未及肿大。肠鸣音正常。四肢肌力、肌张力均正常。各病理征阴性。 初步诊断：川崎病,治疗,1、抗感染治疗（阿莫西林克拉维酸钾，头孢替唑) 2、对症治疗:退热。 3、输注丙种球蛋白。 4、完善辅检：血常规、大小便常规，肝肾功能电解质CRP，咽拭子培养，血沉，心脏彩超，胸片等。 5、据病情变化调整治疗方案。,病程,2015-03-21患儿仍有发热伴左侧颈部淋巴结肿大，精神食欲一般，大小便正常。今天行静滴丙种球蛋白治疗，密切关注病情变化。 2015-03-22患儿热退，左侧颈部淋巴结肿大稍稍退，精神食欲一般，大小便正常。尿常规未见明显异常，肾功能检测，电解质检测未见明显异常。肝功能检测：谷丙转氨酶99（U/L）；谷草转氨酶（44U/L);考虑肝功能受损。血沉68.00（mm/h）；血液分析：白细胞11.6（109/L);血红蛋白111（g/L);血小板391（109/L)；中性粒细胞%74.2（%）；淋巴细胞%19.9（%）；C反应蛋白68.7（mg/L);考虑有细菌感染。,护理诊断,1、体温过高 与感染、免疫反应等因素有关 2、口腔粘膜及眼结膜改变 与小血管炎有关 3、潜在并发症 心脏受损、猝死。,护理措施,1、降低体温 （1）急性期应绝对卧床休息，保证病室内适当的温、湿度。 (2)监测体温变化，观察热型及伴随症状，高热时给予物理降温或药物降温，警惕高热惊厥发生。（3）给予清淡的高热量、高蛋白、高维生素流质或半流质饮食或静脉补液，以补充高热时高热和水分的消耗。,2、促进口腔粘膜及眼结膜改变 （1）每日口腔护理2-3次，勤漱口，多饮水，以保持口腔清洁，防止继发感染；口唇干裂可涂唇油，口腔溃疡涂碘甘油以消炎止痛。 （2）供给流质或半流质饮食，避免酸辣热粗硬等食物，以减少对口腔黏膜的刺激。不能进食者，应静脉补充足够的热量和液体，防止脱水和酸中毒发生。 （3）每日用生理盐水洗眼1-2次，同时滴眼药水或眼膏，以保持眼的清洁及预防感染。,5、密切观察病情，及时发现和防止严重并发症的发生 密切监测患儿有无心血管损害的症状，如面色、精神、心率、心律、心音及心电图改变等，一旦发现异常立即进行心电监护，并采取相应措施及时处理。,健康教育,1、及时向家长交待病情，对家长因患儿心血管受损及可能发生猝死而产生的不安心理，应给予心理支持，并予以安慰。 2教给家长护理患儿皮肤、口腔及眼睛的正确方法，学会观察病情。 3指导患儿定期做心电图及超声心动图检查，以便及时评估心血管病变。 4做好出院指导，患儿需随访1/2年-1年，有CAD者需长期随访，至少每半年做一次超声心定图检查，直至CAD消失。,（109/L),问：患儿应用人血丙种球蛋白会有和不良反应？ 答：注射部位有发红、疼痛、硬结，偶见暂时性红斑、咳嗽、呼吸困难、发绀及休克等过敏反应，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等