课件：作用于血液及造血器官系统药物.ppt

凝血因子（blood clotting factors）,共有13个凝血因子 其中： 纤维蛋白原（I） 凝血酶原（II） Ca2+（IV） 抗血友病因子（VIII） Stuart-Prower因子（X） 此外还有： 前激肽释放酶、高分子激肽原 血小板的磷脂,凝血过程,蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链,凝血过程,复杂的生物化学连锁反应 主要的三个阶段 凝血酶原激活复合物（XXa) 凝血酶的形成（IIIIa） 纤维蛋白的形成 （纤维蛋白原纤维蛋白） 纤维蛋白的溶解,凝血过程,纤溶过程,纤溶酶,一、抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 主要有两类： 肝素 口服抗凝药,肝素（Heparin）,来源 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取 结构 D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列成直链粘多糖 分子量为530 kDa,Heparin,体内过程 肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关 药理作用 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。 抗凝血酶（antithrombin , AT ） 体内内源性抗凝物质，是凝血酶及活化凝血因子a、a、a、a等的抑制剂 肝素可加速这一反应达千倍以上，起到促进ATIII的作用 降脂作用，停药后可反跳,生理状态,临床应用 血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞 弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血 心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,不良反应 自发性出血：可用鱼精蛋白（protamine）抢救 血小板缺乏 早产及胎儿死亡 骨质疏松,低分子量肝素,低分子量肝素（low-molecular-weight heparins） 与肝素比较，重要的特点 糖单位小，而t1/2比肝素长2-4倍 较少与PF4结合，较少诱导血小板减少 促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放 骨Ca2+丢失轻 临床现已应用的药物 依诺肝素（Enoxaparin）200050 000U/0.25mL for S.C. 替地肝素（Tedelparin）10 000U/1mL for S.C. 达肝素（Dalteparin）2 50010 000U/0.2mL for S.C.,香豆素类,基本结构：4-羟基香豆素 主要药物 双香豆素（Dicoumarol） 醋硝香豆素（Acenocoumarol，新抗凝） 华法林（Warfarin，苄丙酮香豆素）,作用特点： 口服有效，体内抗凝，体外无效，作用慢而持久。对已形成的凝血因子无抑制作用 作用机制：与Vit K竞争。 体内过程 口服吸收完全 与血浆蛋白结合率为90%99% t1/2为1060小时 主要在肝及肾中代谢,临床用途 与肝素相同。主要用于防治血栓栓塞性疾病。 不良反应 过量引起自发性出血，可用Vit K对抗 药物相互作用 易受肝药酶抑制剂和诱导剂影响 与其他血浆蛋白结合率高的药物 广谱抗菌药 其他抗凝药、抗血小板药等。,促凝血药（止血药）,维生素K 为肝脏合成凝血酶原(因子)的必需物质，还参与因子、的合成。给予维生素K可达到止血作用。 天然的维生素K1，K2是脂溶性的，其吸收有赖于胆汁的正常分泌。维生素K3是水溶性的，口服可直接吸收，也可肌注。 本品尚具镇痛作用，用于治疗胆道蛔虫； 抗凝药香豆素类过量的解毒 。,促凝血药（止血药）,维生素K 不良反应 可致恶心、呕吐等胃肠道反应 较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。在G6PD缺乏症患者可诱发急性溶血性贫血 可致肝损害，肝功能不良患者可改用维生素K1。 肝硬化或晚期肝病患者出血，使用本品无效。 纤溶抑制剂 氨基已酸(EACA, Aminocaproic Acid)；氨甲苯酸(PAMBA, Aminomethylbenzoic Acid) ；氨甲环酸（AMCHA, Tranexamic Acid）,促纤维蛋白溶解药作用机制,2019/8/6,19,可编辑,促纤维蛋白溶解药,促纤维蛋白溶解药(fibrinolytic drugs)，也称溶栓药(thrombolytic drugs) 临床用途 主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病 对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用 主要缺点：对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血,常用的药物,链激酶（Streptokinase，SK，溶栓酶） 促使纤溶酶原转化为纤溶酶 血栓性疾病 早期应用（6小时） 注意不良反应及禁忌症 APSAC（茴酰化纤溶酶原链激酶复活剂复合物，anisoyiated plasminogen-streptokinase activator complex) 作用时间长（t1/290min） 可静注 同类药物为阿尼普酶（anistreplase),尿激酶（Urokinase，UK） 直接激活纤溶酶原 无抗原性，不良反应少 SCU-PA 基因工程产品，特异性激活局部纤溶酶 作用强 t-PA（tissue-type plasminogen activator） 基因工程产品，作用强，半衰期短 同类产品有：Alteplase, Reteplase,抗血小板药,抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，而血小板糖蛋白b/IIIa受体拮抗剂为第三代。 血小板粘附后，在刺激因素作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原来被遮盖的b/a受体暴露，可与纤维蛋白原相结合。 这种结合呈“桥联”方式，血小板粘聚成团，称之为血小板聚集。 血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。,阿司匹林(Aspirin) 抑制环氧化酶，阻止AA转化为PGG2和PGH2 减少TXA2的合成 但也应注意PGI2的合成也可能降低 目前认为小剂量具有抗血栓形成 双嘧达莫(dipyridamole，Persantin) 抑制PDE活性 抑制组织对腺苷的摄取 前列环素（Prostacyclin） 为内源性的抗血小板聚集物质。主要有伊洛前列素(Iloprost),新型抗血小板药,噻氯匹定(Ticlopidine) 作用机制：选择性抑制ADP诱导的血小板聚集，还能抑制ADP诱导的纤维蛋白原上与血小板GPb/a受体结合的位点的暴露 药物起效晚，4872小时起效，1周后作用消失。,用途：外周动脉闭塞病、心绞痛及预防心肌梗塞、脑缺血、中风 不良反应：腹泻、恶心、呕吐、皮疹最严重的是中性粒细胞减少，发生率为2.1，骨髓抑制和血栓形成性血小板减少性紫癜亦有报告。 上述不良反应通常是可逆的，停药后可以恢复。,氯吡格雷(Clopidogrel) 选择性、不可逆地抑制GPb/a复合物的活化，从而抑制血小板聚集。 口服给药后，氯吡格雷快速吸收，血浆药物浓度于0.71 h内达峰，生物利用度在50%以上。蛋白结合率94%98%。,经肝CYP1A水解。活性代谢物占总量的85。在5天内约有50经尿液排泄。活性代谢物的半衰期为78 h。 临床用途：减少有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者的复发性动脉粥样硬化事件。 总的说来氯吡格雷的耐受性良好。,血小板GPb/a受体拮抗剂： 非特异性竞争性抑制剂abciximab(ReoPro)，为一种单克隆抗体 特异性竞争性抑制剂有肽类抑制剂eptifibatide (integrilin)，其半衰期短，能快速抑制血小板 非肽类抑制剂tirofiban及合成的非肽类抑制剂lamifiban，具有高度选择性 大系列临床对照临床研究表明GPb/a受体拮抗剂减少不稳定性心绞痛的心脏事件30%，但目前尚未在临床上广泛应用，国内除少数医院参加国际多中心临床试验外，尚未用于不稳定性心绞痛的抗血小板治疗,水蛭素 (hirudin),水蛭唾液中的抗凝成分 强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性 基因重组水蛭素(r-hirudin)作用与天然水蛭素相同.,三、抗贫血药,贫血： 循环系统中红细胞数或血红蛋白量低于正常值的一种病理现象。 临床贫血的分型及治疗,铁剂,硫酸亚铁(ferrous sulfate)、枸椽酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷铁(iron dextran)等。 铁的吸收、转运、排泄 胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。 四环素等与铁络合，也不利铁吸收。 临床用途：缺铁性贫血,三价铁，不易吸收,抗贫血药,铁剂,不良反应 胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻 便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用 急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。 急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺,抗贫血药,叶酸（folic acid）,起一碳基团重要的传递作用，参与多种代谢 缺乏时RBC中的DNA合成障碍，引起巨幼红细胞性贫血 临床应用 用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。 对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。 对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,抗贫血药,维生素B12,主要的作用 促进叶酸代谢和蛋氨酸生成 维持有鞘神经纤维功能的正常 体内过程 维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。 临床应用 恶性贫血和巨幼红细胞性贫血