课件：二药物代谢动力学.ppt

2019/8/7,1,第二章 药物代谢动力学,2019/8/7,2,学习要求,掌握药物代谢动力学、吸收、分布、代谢、排泄及各药物代谢动力学参数的概念。掌握一级动力学、零级动力学的特点。 熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆蛋白结合的临床意义。 了解房室模型的概念及米-曼式速率过程,2019/8/7,3,药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药代动力学，药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。 药物的体内过程 药物在体内随时间变化的速率过程,2019/8/7,4,第一节 药物的体内过程,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程： 吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 排泄 Excretion 简称ADME过程,2019/8/7,5,一、药物的跨膜转运及转运体 （一）药物的转运方式,简单扩散 易化扩散,原发性主动转运 继发性主动转运,胞饮 胞吐,转运方式,被动转运,主动转运,膜动转运,2019/8/7,6,1. 被动转运,定义：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，从高浓度向低浓度侧扩散。 特点：顺浓度差、不消耗能量 分类：,2019/8/7,7,影响简单扩散的因素,浓度差 脂溶性 解离度：离子障的概念 pH值,生 物 膜,2019/8/7,8,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸药物为例,pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,2019/8/7,9,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,=,2019/8/7,10,外,内,简单扩散,易化扩散（载体）,易化扩散（通道）,2019/8/7,11,2. 主动转运,定义：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运 特点： 消耗能量 需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制现象,2019/8/7,12,3. 膜动转运,1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）,2019/8/7,13,（二）药物转运体（主动转运）,是跨膜转运蛋白，药物载体的一种。分为： 摄取性转运体：促进吸收，如小肠的寡肽转运体 外排性转运体：排出药物,限制吸收，如P-gp（p-糖蛋白）,2019/8/7,14,吸收 Absorption,定义：药物由给药部位进入血液循环的过程 影响因素： 药物理化性质， 给药途径， 剂型， 吸收部位的血流量等,二、药物的吸收及给药途径,2019/8/7,15,药物的理化性质,脂溶性 解离度 分子量,2019/8/7,16,给药途径,吸入腹腔注射 舌下肌注皮下口服直肠给药皮肤给药,首过效应 （含义？）,2019/8/7,17,三、药物的分布及药物与血浆蛋白结合,定义：药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。,药物的分布 Distribution,2019/8/7,18,影响分布的因素,与血浆蛋白结合,细胞膜屏障,其他,2019/8/7,19,与血浆蛋白的结合,白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。,游离型 （free drug）,结合型 （bound drug）,发挥药理作用 跨膜转运 代谢排泄,暂时的贮库,动态平衡,临床意义？,饱和性 竞争抑制 疾病的影响,2019/8/7,20,血脑屏障,定义：是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障,2019/8/7,21,四、 药物的代谢,定义：药物在体内发生化学结构的改变，也称生物转化 发生部位：肝脏，小肠，肾，肺等,2019/8/7,22,1. 代谢的方式与步骤,I相反应 氧化 还原 水解 II相反应 结合：葡萄糖醛酸结合，硫酸结合，乙酰化，甲基化，谷胱甘肽结合。 结果：活化 or 失活,2019/8/7,23,2. 代谢部位及其催化酶,代谢部位：肝（主要） 酶： 专一性酶：胆碱酯酶，单胺氧化酶 非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素P450系统，(细胞色素P450，CYP),2019/8/7,24,CYP的特点,选择性低,变异性较大,2019/8/7,25,3. 代谢的影响因素,遗传因素 环境因素：酶的诱导与抑制 生理因素与营养状态 病理因素,2019/8/7,26,五、药物的消除,定义：药物及其代谢物通过消除器官被排出体外的过程。 消除器官： 肾脏（主要），等,2019/8/7,27,肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收,竞争分泌系统,肾消除,2019/8/7,28,弱酸性药物 弱碱性药物 阿司匹林 吗啡 头孢噻啶 哌替啶 呋塞米 氨苯蝶啶 青霉素 多巴胺 噻嗪类利尿药 丙磺舒,一些由肾小管主动分泌排泄的 弱酸性药物和弱碱性药物,2019/8/7,29,胆汁消除,某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁消除。 肝肠循环：经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复循环过程称为肝肠循环。,2019/8/7,30,第二节 药物的速率过程,2019/8/7,31,一、药动学基本原理,（一）药动学模型 开放性一室模型 开放性二室模型,2019/8/7,32,（二）消除速率过程,一级动力学过程，又称一级速率过程,logCt =,Ke,2.303,logC0 t,2019/8/7,33,2. 零级动力学过程，又称零级速率过程,=K0C0,Ct= C0 k0 t,= K0,2019/8/7,34,零级动力学消除 时量曲线,2019/8/7,35,可编辑,2019/8/7,36,3.米-曼速率,当 KmC 时，则,当 C Km 时，则,dCdt=- ke,dCdt=- keC,Ct=C0- ket,2019/8/7,37,当 KmC 时，则,当 C Km 时，则,2019/8/7,38,二、药动学参数,（一）半衰期, t1/2 血浆药物浓度降低一半所需的时间 一级动力学消除的药物， 零级动力学消除的药物，,2019/8/7,39,（二）表观分布容积, Vd,体内药物总量按血浆浓度推算所需的体液总容积,2019/8/7,40,时间（h）,血 药 浓 度 （%）,（三）血药浓度-时间曲线下面积， AUC,2019/8/7,41,2019/8/7,42,（四） 生物利用度 F,药物进入血液循环的程度和速度,AUC（血管外给药, ev）,100%,绝对生物利用度：F =,AUC（标准制剂）,AUC（受试制剂）,100%,相对生物利用度：F=,2019/8/7,43,（五）总体清除率， CLtot,体内诸器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除： 计算式：CL tot= VdKe = D/AUC,2019/8/7,44,（六）稳态血药浓度与平均稳态血药浓度,随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在给药间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度成为稳态血药浓度。CSS,又称坪值,2019/8/7,45,A型题,1.对弱酸性药物来说如果使尿中 A.pH降低, 则药物的解离度小, 重吸收少, 排泄增快 B.pH降低, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢 C.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收少, 排泄增快 D.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢 E.pH升高, 则药物的解离度小, 重吸收多, 排泄减慢,2.以一级动力学消除的药物 A.半衰期不固定 B.半衰期随血浓度而改变 C.半衰期延长 D.半衰期缩短 E.半衰期不因初始浓度的高低而改变,答案,答案,2019/8/7,46,3.首过消除影响药物的 A.作用强度 B.持续时间 C.肝内代谢 D.药物消除 E.肾脏排泄,4.药物零级动力学消除是指 A.药物消除速度与吸收速度相等 B.血浆浓度达到稳定水平 C.单位时间消除恒定量的药物 D.单位时间消除恒定比值的药物 E.药物完全消除到零,答案,答案,2019/8/7,47,5.舌下给药的特点是 A.经首过效应影响药效 B.不经首过效应,显效较快 C.给药量不受限制 D.脂溶性低的药物吸收快 E.吸收量比口服多,6.表观分布容积（Vd）为2L/kg者，表示药物分布于 A.血浆 B.细胞外液 C.细胞内 D.脂肪组织中 E.集中于某一器官,答案,答案,2019/8/7,48,7.如果给药间隔时间不变而增加药物剂量，其血药浓度达稳态需经 A.78 t1/2 B.23 t1/2 C.46 t1/2 D.12 t1/2 E.89 t1/2,8.首次剂量加倍目的是 A.使血药浓度迅速达到Css B.使血药浓度维持高水平 C.增强药理作用 D.延长t1/2 E.提高生物利用度,答案,答案,2019/8/7,49,9.pKa是指 A.弱酸性、弱碱性药物达到50%最大效应的血药浓度的负对数 B.药物解离常数的负倒数 C.弱酸性、弱碱性药物呈50%解离时溶液的pH值 D.激动剂增加一倍时所需的拮抗剂的对数浓度 E.药物消除速率,10.大多数药物在胃肠道的吸收方式是 A.有载体参与的主动转运 B.一级动力学被动转运 C.零级动力学被动转运 D.简单扩散 E.胞饮,答案,答案,2019/8/7,50,11.药物肝肠循环影响药物 A.起效快慢 B.代谢快慢 C.分布 D.作用持续时间 E.血浆蛋白结合,12.药物与血浆蛋白结合 A.是难逆的 B.可加速药物在体内的分布 C.是可逆的 D.对药物主动转运有影响 E.促进药物排泄,答案,答案,2019/8/7,51,13.药物与血浆蛋白结合后 A.作用增强 B.代谢加快 C.转运加快 D.排泄加快 E.暂时失去活性,14.生物利用度是指药物血管外给药 A.分布靶器官的药物总量 B.实际给药量 C.吸收入血液循环的总量 D.吸收进入血液循环的分数或百分数 E.消除的药量,答案,答案,2019/8/7,52,15.药物经肝代谢转化后 A.毒性均减小或消失 B.要经胆汁排泄 C.极性均增高 D.脂/水分布系数均增大 E.分子量均减小,16.药物的消除速度决定其 A.起效的快慢 B.作用的持续时间 C.最大效应 D.后遗效应的大小 E.不良反应的大小,答案,答案,2019/8/7,53,17.某药物口服和静脉注射相同剂量后时量曲线下面积相等，说明 A.口服生物利用度低 B.口服吸收完全 C.口服吸收迅速 D.药物未经肝肠循环 E.属一室模型,18.关于表现分布容积错误的描述是 A.Vd不是药物实际在体内占有的容积 B.Vd大的药，其血药浓度高 C.Vd小的药，其血药浓度高 D.可用Vd和血药浓度推算出体内总药量 E.可用Vd计算出血浆达到某有效浓度时所需剂量,答案,答案,2019/8/7,54,19.某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与k的关系为 A.0.693/k B.k/0.693 C.2.303/k D.k/2.303 E.k/2血浆药物浓度,20.药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着 A.药物作用最强 B.药物的吸收过程已完成 C.药物的消除过程已完成 D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡 E.药物在体内分布达到平衡,答案,答案,2019/8/7,55,21.恒量恒速给药最后形成的血药浓度为 A.有效血浓度 B.稳态血浓度 C.峰浓度 D.阈浓度 E.中毒浓度,22.大多数弱酸性药和弱碱性药通过肾小管重吸收的方式是 A.主动转运 B.滤过 C.简单扩散 D.膜动转运 E.以上都不是,答案,答案,2019/8/7,56,23.丙磺舒与青霉素合用可 A.增加青霉素的吸收 B.减少青霉素的排泄 C.降低青霉素的血浆蛋白结合率 D.加速青霉素的肝脏代谢 E.抑制肝药酶,24.药物透过血脑屏障作用于中枢神经系统需具备的理化特性为 A.分子量大，极性低 B.分子量大，极性高 C.分子量小，极性低 D.分子量小，极性高 E.分子量大，脂溶性低,答案,答案,2019/8/7,57,B型题,A.达峰时间 B.曲线下面积 C.半衰期 D.清除率 E.表观分布容积,25.可反映药物吸收快慢的指标是 26.可衡量药物吸收程度的指标是 27.可反映药物在体内基本分布情况的指标是 28.可用于确定给药间隔的参考指标是,答案,2019/8/7,58,A.经23个t1/2后可达稳态浓度。 B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变 C.波动度减少， D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象 E.用药后立即达到稳态浓度,29.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时 30.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时 31.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量 32.重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时,答案,2019/8/7,59,X型题,34.哪些理化性质使药物易透过细胞膜 A.脂溶性大 B.极性大 C.解离度小 D.分子大 E.pH低,33.药物的被动转运特征是 A.通过类脂质的生物膜 B.与药物的解离度无关 C.不耗能 D.顺浓度梯度转运 E.无竞争性抑制现象,答案,答案,2019/8/7,60,35.肝药酶诱导剂有 A.苯巴比妥 B.氯霉素 C.异烟肼 D.青霉素 E.利福平,36.哪些给药途径有首过消除 A.腹腔注射 B.舌下给药 C.口服 D.直肠给药 E.静脉注射,答案,答案,2019/8/7,61,37.苯巴比妥中毒时静脉滴注碳酸氢钠的目的是 A.促进苯巴比妥在肝代谢 B.促进苯巴比妥从肾排泄 C.促进苯巴比妥自脑向血浆转移 D.抑制胃肠吸收苯巴比妥 E.碱化血液和尿液,38.按一级动力学消除的药物 A.药物消除速率不恒定 B.药物t1/2固定不变 C.机体消除药物能力有限 D.增加给药次数并不能缩短达到Css的时间 E.增加给药次数可缩短达到Css的时间,答案,答案,2019/8/7,62,39.肾功能不良时 A.经肾排泄的药物半衰期延长 B.应避免使用对肾有损害的药物 C.应根据损害程度调整用药量 D.应根据损害程度确定给药间隔时间 E.可与碳酸氢钠合用,40.零级消除动力学的特点是 A.消除速率与血药浓度无关 B.半衰期恒定 C.单位时间消除药量与血药浓度无关 D.体内药量按恒定百分比消除 E.单位时间内消除恒定数量的药物,答案,答案,2019/8/7,63,简答题,简述半衰期的定义和意义。 试述药物代谢酶的特性。 简述绝对生物利用度与相对生物利用度的区别。 试比较一级消除动力学与零级消除动力学的特点,2019/8/7,64,选择题答案：,6E,11D,12C,13E,14D,15C,7C,8A,9C,10D,16B,17B,18B,19A,20D,21B,22C,23B,24C,25A,26B,27E,28C,29B,30D,1C,2E,3A,4