课件：4-胡夕春-HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗再思考5-11.pptx

HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗再思考,胡夕春 复旦大学附属肿瘤医院,P-HER-2014.05-001 Valid Until 2016.05,仅供医学、药学专业人士参考,Disclaimer The slide represents personal view point. Please refer to the SFDA-approved package insert for detailed prescription information. 本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,Outline,分子分型决定治疗策略 HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略 HER2阳性乳腺癌靶向治疗再思考,30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达,National Institute for Health and Clinical Excellence. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2002. Jackisch C. Oncologist. 2006. 11 Suppl 1: 34-41.,复发转移性乳腺癌（MBC）包括乳腺癌III期（局部进展）和IV期乳腺癌（转移）1 HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达2,细胞膜HER2蛋白：,正常,过表达,HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差,Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol. 2010. 28(1): 92-8.,HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差，5年生存率下降46%,70.2%,75.1%,41.3%,54.9%,13.2%,24.5%,p=0.028,总生存率(OS)(%),相比HER2 阴性MBC, HER2阳性MBC5年OS下降46%,MBC：复发转移性乳腺癌,HER2阳性MBC，未经赫赛汀治疗（n=118） HER2阴性MBC（n=1782）,化疗,抗HER2治疗+化疗+内分泌治疗,乳腺癌的分子分型决定治疗策略*,乳腺癌,HER2阴性,激素受体阳性,激素受体阴性,HER2阳性,激素受体阳性,激素受体阴性,Luminal B (HER2+)型,HER2+型,Luminal A型或Luminal B (HER2-)型,基底样（三阴性）型,抗HER2治疗+化疗,全部患者均需内分泌治疗，大多数需加用化疗,取决于ER，PR，及Ki67的情况而定,*: St Gallen 2013: Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.,抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌的治疗基础,一线治疗：以赫赛汀为基础的方案是一线标准治疗,PD,维持原方案继续治疗,二线治疗,HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗流程1,每2-4周期进行疗效评估,CR/PR/SD,CR：完全缓解；PR：部分缓解 SD：疾病稳定；PD：疾病进展,MBC：复发转移性乳腺癌,HER2阳性MBC,1.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版),一线使用赫赛汀为基础的联合方案是HER2阳性 复发转移性乳腺癌的标准治疗,使用时机 III期临床H0648g与M77001是赫赛汀为基础的联合方案治疗HER2阳性复发性转移性乳腺癌证实一线使用早用早获益 方案推荐 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)1推荐一线首选使用赫赛汀为基础的联合方案是标准治疗 使用疗程 临床证实及指南推荐赫赛汀一线治疗应持续使用，直至疾病进展（PD）,1.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).,MBC：复发转移性乳腺癌,H0648g ：赫赛汀一线治疗的关键性期注册临床研究,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792,N=469，HER2 阳性（IHC 2+或3+） 既往未接受过化疗的MBC患者 KPS 60%,AC：多柔比星 (60 mg/m2) 或表柔比星 (75 mg/m2) +环磷酰胺(600 mg/m2)，3周1个疗程，共6个疗程； 紫杉醇 (175 mg/m2 x 3 h) 3周1个疗程，共6个疗程； 赫赛汀(4 mg/kg) ，随后 2 mg/kg 每周1次，直至疾病进展. .,既往无AC辅助治疗,紫杉醇(n=96),赫赛汀+ 紫杉醇 (n=92),AC (n=138),赫赛汀+ AC (n=143),分层,既往AC辅助治疗,研究设计：,随机分组,随机分组,主要研究终点：至疾病进展时间、不良事件发生率； 次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及总生存时间,MBC：复发转移性乳腺癌；IHC：免疫组织化学；KPS：卡氏体力状态量表,Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10.,H0648g ：赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC， 显著延长总生存9 个月，延长45%,赫赛汀+化疗(n=176) 化疗(n=173),总生存率(OS)(%),时间（月）,9个月,IHC3+亚组分析(n=349),P0.05,+45%,M77001 ：赫赛汀联合多西他赛用于 HER2阳性MBC一线治疗的有效性研究,Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.,主要研究终点：总缓解率； 次要研究终点：总生存、至疾病进展时间、治疗失败时间、缓解持续时间,研究设计：,MBC：复发转移性乳腺癌 PD：疾病进展,赫赛汀+多西他赛（n=92） 多西他赛 ：100mg/m2, 3周1个疗程，共6个疗程 赫赛汀 ：首剂4mg/kg, 随后每周 维持2 mg/kg直至PD,多西他赛（n=94） 多西他赛 ：100mg/m2 , 3周1个疗程，共6个疗程,随机分组,HER2阳性 (IHC3+/FISH+) MBC患者(N=186),M77001 ：赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC， 显著延长总生存8.5 个月，延长37%,Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.,MBC： 复发转移性乳腺癌；OS：总生存,赫赛汀一线治疗应持续使用，直至疾病进展（PD）,HER2阳性MBC,PD,NCCN乳腺癌临床实践指南(2013版) 1：含赫赛汀一线治疗疾病进展后，推荐 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)2：赫赛汀治疗疾病进展后治疗策略： 赫赛汀用于HER2阳性MBC一线治疗研究均用至疾病进展（PD）： M77001、H0648g、BCIRG007、COMPLETE,MBC：复发转移性乳腺癌,NCCN乳腺癌临床实践指南(2013版). 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).,一线治疗,二线治疗,HER2阳性MBC疗效评估结果分类,New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. JNCI 2000; 92: 205-216,患者疾病进展（PD）后进入二线治疗 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版),2019/8/7,17,可编辑,HER2阳性乳腺癌治疗再思考,一线治疗优化 TH, TCH, PCH, THP 赫赛汀治疗MBC疗效，是否受到辅助方案影响 双靶向，下一个热点？ THP, PCHL, T-DM1+PERTUZUMAB,主要终点：至疾病进展时间(TTP) 次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期,BCRIG 007:研究设计,J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56,HERA研究是一项III期、随机、对照、开放性研究，用来研究HER2(+)的早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗1年维持治疗或观察之间的无病生存期差异 本研究是基于部分参加HERA研究患者的回顾型分析，研究从曲妥珠单抗辅助治疗结束到出现远处转移的间隔时间(TDRI)对总生存(OS)和曲妥珠单抗姑息治疗的疗程的影响 研究终点 OS 曲妥珠单抗MBC治疗疗程,赫赛汀治疗MBC疗效，是否受到辅助方案影响 来自HERA的后续分析,20,Metzger FO et al. SABCS 2013 #P2-15-04,HER-2阳性、浸润性早期乳腺癌女性患者，接受手术放疗和辅助或新辅助化疗 (N=3401),观察组 (n=1698),曲妥珠单抗8mg/kg 负荷剂量 继而每3周6mg/kg，治疗12月 (n=1703),曲妥珠单抗8mg/kg 负荷剂量 继而每3周6mg/kg，治疗24月 (n=1701),R,基线数据,21,早复发和晚复发后继续接受TRZ的OS相当,22,Metzger FO et al. SABCS 2013 #P2-15-04,研究结果：不同类型疾病患者的TRZ治疗周期,23,Metzger FO et al. SABCS 2013 #P2-15-04,治疗持续时间 (月),首次远处复发部位与后续疾病进展率,24,Metzger FO et al. SABCS 2013 #P2-15-04,研究结论,虽受样本量的限制，但该回顾性研究显示： 曲妥珠单抗辅助治疗后到远处复发的间隔时间并不影响从远处复发开始计算的总生存 可能的原因是由于后续治疗继续使用抗HER2治疗方案,25,Metzger FO et al. SABCS 2013 #P2-15-04,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,HT q3w x 4,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,THP q3w x 4,HP q3w x 4,多西他赛+ 曲妥珠单抗 q3w x 4,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,TP q3w x 4,手术,HER2阳性局部进展以及T2以上的II期乳腺癌 (n=417),终点: 病理完全缓解率 生物标志物分析,NeoSphere研究:帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 新辅助治疗的疗效及安全性,手术,手术,手术,H：曲妥珠单抗；T：多西他赛；P：帕妥珠单抗,CLEOPATRA研究: 帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌,随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究,多西他赛：75mg/m2 曲妥珠单抗：首剂8mg/kg，6mg/kg维持剂量 帕妥珠单抗/安慰剂：840mg首剂，420mg维持剂量 每3周重复,一项帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于晚期一线治疗研究： PERUSE研究正在进行中,Figure adapted from: Bachelot T, et al. SABCS 2012 (Abstract OT1-1-02; poster presentation); /ct2/show/NCT01572038; Roche. Data on file 2012.,激素受体阳性患者可以选择在完成紫杉类疗程后接受内分泌联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗,治疗剂量（每3周重复）： 帕妥珠单抗/安慰剂：840mg首剂，420mg维持剂量，iv 曲妥珠单抗：首剂8mg/kg，6m