课件：二药物代谢动力学概论.ppt

第二章 药 物 效 应 动 力 学 (pharmacodynamics),第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 1、药物作用：药物与机体细胞相互作用引起机体的 初始反应。如NA作用于血管平滑肌 细胞的受体。 2、药理效应：指药物作用的结果，是机体作用的表 现。如NA引起血管收缩，血压上升。 * 一般情况下 对作用和效应并不严格区别，常赋 予同样的涵义。 3、药物作用的基本类型 兴奋和抑制。 兴奋和抑制是机体各组织器官活动的基本形式， 如果二者正常关系被破坏，人体就要发生疾病。,如：血压过高过低； 心跳过速或过缓； 体温过高过低； 肌肉痉挛或麻痹。 以上都是异常现象，可利用药物的作用来调整这 种异常状态，使其恢复正常的生理状态，促进疾 病的恢复。 4、药物作用的选择性 （1）概念：某些药物在适当剂量时对一些组织器官 作用强，而对另一些组织器官作用弱或 无作用。 例如：可拉明对呼吸中枢有很强的兴奋作用， 而对中枢其他部位作用较弱。 （2）选择性是相对的，而不是绝对的。如可拉明。 （3）根据药物选择性可进行药物分类。 （4）指导临床合理用药。,符合用药目的或能达到防治效果的作用称治疗作 用。治疗作用又分为对因治疗和对症治疗。 1、对因治疗 2、对症治疗 3、补充治疗 三、不良反应：不符合用药目的甚至给病人带来不 适或痛苦的反应。 1、副反应 例如：胃肠绞痛用阿托品可止痛，同时阿托 品又可引起口干，口干则为副反应。,（1）概念：指药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无 关的作用，一般都不严重。 （2）发生副作用的原因：这是由于药物选择性低，作 用范围广，当某一作用成为治疗作用时，其他作 用就成了副作用。 （3）注意：例如麻黄碱。 2、毒性反应：指用药剂量过大或用药过久引起的危害 性反应，一般比较严重。 另外致癌、致畸、致突变也属于毒性反 应范畴。用药时应加以特别注意。 举例： 3、后遗效应 ：例如：,指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药 理效应。,4、停药反应：指突然停药后原有疾病加重。 5、变态反应（过敏反应）：例如 6、特异质反应 这是一类遗传异常引起的反应，少数特异质病人 对某些药物特别敏感，特别强烈，反应程度与剂 量呈正比（与过敏反应不同）. 这一类疾病先天性遗传异常,如先天性缺乏血浆胆 碱酯酶病人用司可林(骨骼肌松弛药)可发生异常 反应.,第二节 药物剂量与效应关系 一、药物剂量 1、最小有效量(浓度):刚能引起效应的剂量(浓度) 2、最小中毒量 3、治疗量 4、极量 5、半数致死量（LD50） 概念：能引起实验动物死亡一半的剂量。 意义：每一个新药在临床应用之前必须作的动物 实验，从LD50大小可以了解药物毒性大小。 LD50大，则毒性小；LD50小，则毒性大。 6、半数有效量（ED50）：能引起实验动物一半起反 应的剂量。ED50大小可反映药物作用的强弱。,二、量效关系：在一定范围内同一药物的剂量（或浓 度）增加或降低时，药物效应也相应 增加或降低，呈正比关系。 1、量反应：药物效应可用具体数字计算的反应。 例如：心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌 收缩或松弛程度。 表示方示：百分率。 2、质反应：药物效应可用阳性或阴性（全或无） 表示。 例如：动物死亡、睡眠、惊厥、麻醉等。 表示方式：阳性率。,3、效能与强度 （1）强度（效价）：药物产生一定效应所需的剂量： 其值越小，强度越大。 （2）效能：药物最大剂量引起的最大效应。 （3）药物强度和效能含义不一样，二者并不平行， 是从不同角度来评价药物作用。,治疗指数大的药物安全性大。 此表示法有缺点，没有考虑药物最大有效量时的 毒性。故有人用1%致死量与99%有效量的比值 或5%致死量与95%有效量之间的距离来衡量药 物的安全性。,第三节 药物的作用机制 由于药物种类繁多，机体又相当复杂，所以到目 前为止还没有一种学说可以解释所有药物作用机 制。下面将一些药物有关的理论作一简单介绍。 1、改变细胞周围环境的理化性质：如 （1）治疗溃疡病的抗酸药。 （2）降低颅内压和眼内压的甘露醇。 2、参于细胞物质代谢。 3、干扰细胞物质代谢: 有些药物化构与机体正常代谢 物质非常相似，可参与代谢过程，以假乱真，干扰 细胞的某些生化过程，又称抗代谢药。 例如：磺胺药与某些细菌的营养物质PABA相似， 磺胺药可竞争性对抗PABA参与细菌代谢过 程，阻碍细菌生长繁殖。,4、影响生理物质转运 5、影响酶的活性 例如：抑制酶的活性：新斯的明可抑制胆碱酯酶。 促进酶的活性：苯巴比妥。 6、作用于细胞膜的离子通道 7、影响核酸代谢 8、非特异性作用 有些药物没有特异性作用，如消毒防腐药， 9、作用于受体 受体学说是目前阐明药理作用的重要学说。,第四节 药物与受体 一、受体的概念和特性 1、受体：指位于细胞膜上或细胞内的一种具有特 异功能的蛋白质，可与相应的药物或递 质发生特异性结合。从而引起特定的效 应。 2、配体：能与受体结合的体内物质（也称第一信 使）如：神经递质、激素等。 * 能激动受体的配体称为激动药；能阻断 其活性的配体称为拮抗药。,2019/8/8,16,可编辑,KD是受体动力学中重要参数之一，其意义为： （1）KD是平衡时的解离常数 （2）50%受体与药物结合时 KD =（ D）。 KD为引起最大效应一半时的药物浓度。 （3）KD表示D与R的亲和力，单位为摩尔。 如果用KD值表示药物与受体的亲和力则成反比，亲 和力越大，结合受体多，KD值越小，同时这一浓度 又用摩尔为单位很不方便，如某药浓度为10-5mol/L与 50%受体结合，另一药物浓度为10-7mol/L可与50% 受体结合，后者与受体亲和力强，但 KD值小，如果 用 KD负对数pD2表示就比较方便。,pD2中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应， pD2是产生最大效应一半时药物浓度的负对数，pD2 不必用摩尔单位，数值大小与亲和力成正比（亲和力指数），pD2越大，表示亲和力越大。,如果某药的KD = 10-7mmol/L pD2 = log1/KD = log1/10-7 = 7,三、作用于受体的药物分类 1、激动药（agonist）：也称兴奋药，既有亲和力又 有内在活性的药物。或能与受体结合并能激动受 体的药物。 （1）完全激动药：指具有较强亲和力和较强内在活 性的药物。 （2）部分激动药：指有较强亲和力，但内在活性较 弱（不强），这类药物虽然能与受体结合，只 能产生较弱的效应。 （3）部分激动药与激动药同时存在时的效应： 小剂量时：与激动药发挥协同作用。 大剂量时：可与激动药竞争受体，表现出拮抗 作用。 * 部分激动药具有激动药和拮抗药双重作用。,2、拮抗药（antagonist）：具有较强亲和力而无内在活 性的药物，虽能与受体结合，但不能激动受体。 （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist） 能与激动药竞争性与同一受体结合，其效应取决 于两药的浓度和亲和力，故增加激动药浓度仍可 达到最大效应，所以这种拮抗药称为竞争性拮抗 药。所以当有不同浓度的竟争性拮抗药时，激动 药的量效曲线逐渐平行右移。 * 竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示， P为负对数，A为拮抗药浓度，pA2中的2是激动 药浓度乘2倍才能达到原先效应。 PA2是在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动 药浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时 激动药的摩尔浓度的负对数即为PA2。,如：Ach 0.1ml 10-6mol/L 离体兔肠管收缩1cm 加阿托品 0.1ml 10-9.2 mol/L 再加Ach 0.2ml 10-6 mol/L 离体兔肠管收缩 1cm pA2 = log109.2 =9.2 pA2 值越大，表示拮抗药与受体亲和力越强。,PA2的意义： 1）PA 2值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力 越大，对拮抗药的拮抗作用越大。 2）PA2值是分析药物与受体作用的有力工具。 如果两个激动药作用同一受体，则它们可被 同一竞争性拮抗药拮抗。并且有相同的PA2， 反之，同一阻断药对这两个激动药的 PA2值 不同。可推测这两个激动药作用于不同受体， 这是研究受体分型的手段之一。 （2）非竞争性拮抗药,四、受体的几种学说 1、占领学说：19世纪由clark提出。 （1）要点：药理效应的强弱与药物占领受体的数 目成正比，被占领的受体增多时，药 理效应增强，占领的受体越多，药物 效应越强。 （2）缺点：不能解释药物占领了受体但不产生效 应；实验证明，在发生最大效应时常 有95-99%的受体未被占领。 *所以有人提出储备受体的概念：未被占领的受体 称为储备受体。 2、速率学说：认为药物作用与被占领的受体数目不 成正比，而是和单位时间内药物与受 体的结合速率及解离速率有关。,3、变构学说（二态模型学说） 认为受体有两种构象状态，即活化状态（R*）和 非活化状态R（静息状态），两种状态均可与药物 相结合，两种状态可以相互转化。 （1）激动剂：与活化状态R有亲和力，产生效应。 （2）拮抗剂：与静息状态R有亲和力，结合后不 产生效应。 （3）激动剂和拮抗剂同时存在时，两药竞争受体， 是否引起效应，取决于激动剂活化状态复 合物与拮抗剂静息状态复合物的比例。,五、受体类型 1、门控离子通道型受体（离子通道型受体） 2、G-蛋白偶联受体 3、具有酪氨酸激酶活性的受体 4、细胞内受体 六 、第二信使：环磷腺苷，肌醇磷酯，环磷鸟苷， Ca2+等。 七、受体的调节 1、受体脱敏：受体在激动药长期作用下，受体敏 感性和反应性下降的现象。 2、受体增敏：受体在拮抗剂长期作