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2019/8/8,1,医学免疫学 窦 骏 病原生物学与免疫学系 东南大学医学院,2019/8/8,2,第十四章 固有免疫系统及其免疫 P136 固有免疫(innate immunity)即非特异性免疫 (nonspecific immunity): 特异性免疫(specific immunity):,2019/8/8,3,第一节组织屏障及其作用 一、皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 1.皮肤和粘膜上皮细胞及其附属成分构成体 表物理屏障 2.皮肤和粘膜分泌物中的杀、抑菌物质构成 体表化学屏障 3.皮肤和某些腔道粘膜表面的正常菌群构成 体表微生物屏障,2019/8/8,4,二、 体内屏障 1.血-脑屏障 由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在 壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。 能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质 进入脑组织及脑室， 提示： 婴幼儿,2019/8/8,5,2. 血-胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛 膜滋养层细胞共同构成。 防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体 内，提示： 妊娠三个月内,2019/8/8,6,第二节 固有免疫细胞 一、吞噬细胞 吞噬细胞(phagocytes)主要包括 mononuclear phagocyte 和 neutrophils 两大类。 单核吞噬细胞: 约占血液中白细胞总数的 3%-8%。,2019/8/8,7,在血液中12-24小时，然后进入组织器官或 表皮层，发育分化为郎格汉斯细胞；进入 结缔组织或器官，发育成巨噬细胞(M) 。 巨噬细胞 (Macrophage, M )： 定居的M广泛分布于宿主全身，可因所处 部位的不同而有不同的形态和名称： 如 “尘细胞”、“破骨细胞”等,2019/8/8,8,游走M由单核细胞衍生而来，其体积大于 单核细胞，在组织中可存活数月。 M兼备 吞噬杀菌和抗原加工提呈作用；活化后具 有杀瘤效应，还可释放细胞因子、炎性介 质等。,2019/8/8,9,中性粒细胞( neutrophils )： 在白细胞中数量最多，60-70%，产生速率 高，存活期短，约为2-3天，发挥吞噬杀菌 效应后自身裂解破坏。 M是体内执行非特异性免疫作用的效应 细胞，同时在特异性免疫应答的各个阶段 也起重要作用。主要介绍M的生物学功能,2019/8/8,10, 识别、清除病原体等抗原性异物 参与和促进炎症反应 对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 V 免疫调节作用,2019/8/8,11, 识别、清除病原体等抗原性异物 1M对病原体等抗原性异物的识别 M通过表面模式识别受体（pattern recognition receptors, PRR）直接识别 结合某些特定的分子结构，即病原相关分子 模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMP),2019/8/8,12,主要有脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、 细菌DNA等。（P138表14-1） 还可通过表面FcR和C3b R/C4bR即调理性 受体(opsonic receptors)识别结合的病原 体等抗原性异物。,2019/8/8,13,1） M表面的模式识别受体及其作用: (1)甘露糖受体(mannose receptor, MR)： 是8个C型凝集素结构域，与病原体分枝杆 菌、酵母菌等细胞壁糖蛋白和糖脂分子甘 露糖和岩藻糖残基结合，产生吞噬或胞吞 作用。,2019/8/8,14,（2）清道夫受体(scavenger receptors,SR)： 清道夫受体是吞噬细胞表面一组异质性分 子，至少能以6种不同的分子形式存在。可 识别LPS和G+菌磷壁酸等阴离子聚合体, 参 与对某些病原体和凋亡细胞的识别和清除。,2019/8/8,15,（3）Toll样受体 (Toll like receptors, TLR)： 人类Toll样受体家族成员有TLR 111。分 布于不同的免疫细胞表面，其中TLR 2和 TLR 4 主要表达于单核- M表面。 单核- M表面CD14分子是LPS 的R，它们 能选择性识别结合感染时血浆中形成的,2019/8/8,16,LPS： LBP复合物，活化的单核- M ，其 吞噬和杀菌能力增强。 (2) 病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)：是PRR识别结 合的配体分子,主要是指病原微生物表面某些 共有的高度保守的分子结构，也包括宿主凋亡 细胞表面某些共有的特定分子结构。,2019/8/8,17,(3) 调理性受体: 1)IgG Fc受体介导的调理作用(FcR) : 2)补体受体介导的调理作用(C3b R/ C4b R): (4) 细胞因子受体(一带而过):,2019/8/8,18,Early Innate Inflammatory Reactions Can Dictate Later Developing Specific Acquired Immune Response Via Effects on Antigen Presenting Cells and Cytokine Production,2019/8/8,19,2M对病原体等Ag性异物杀伤消化和清除 1 )氧依赖性杀菌系统及其作用: 该系统产生反应性氧中间物 (ROI)和反应性氮 中间物(RNI) 作用系统。,2019/8/8,20,(1) ROI系统：在吞噬作用激发下，通过呼 吸爆发 ，生成超氧阴离子O2-、游离羟基 OH-、 H 2O2 和单态氧（1O2）产生杀菌作 用的系统。 (2) RNI作用系统：是指M活化后产生的 诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，产生NO,对 细菌和肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒性作用。,2019/8/8,21,2)氧非依赖杀菌系统及其作用: 酸性PH：3-5; 溶菌酶：乳铁蛋白： 阳性离子、弹性蛋白、防御素 3) 病原体等抗原性异物的消化和清除:,2019/8/8,22,图8-1,2019/8/8,23, 参与和促进炎症反应 活化M通过以下途径参与和促进炎症反应： 1. 分泌M炎症蛋白-1/（macrophage inflamatory protein-1/，MIP- 1/）MCP-1和IL-8等，募集、活化M,2019/8/8,24,2.分泌促炎细胞因子如IL-1、TNF-、 IL-6，和炎性介质如前列腺素、白三烯、 和补体成分等参与和促进炎症反应； 3.分泌IFN-/和一系列胞外酶如溶菌 酶、胶原酶、尿激酶等， 上述分泌产物 具有“两重性”,2019/8/8,25, 对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用 M活化后，其表面调理/非调理性受体表达 增加；其胞内溶酶体数目、分泌功能增强 等。活化M与肿瘤和病毒感染细胞结合后， 可将胞内活性氧、活性氮释放至胞外，使 肿瘤等靶细胞发生损伤和破坏；,2019/8/8,26,活化M还可通过分泌大量TNF-，诱导肿 瘤或病毒感染等靶细胞凋亡；也可通过 ADCC效应杀伤肿瘤和病毒感染的细胞。,2019/8/8,27, 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 将摄入的外源性抗原和内源性抗原加工处理 为具有免疫原性小分子肽段，并以抗原肽- MHC/类分子复合物的形式表达于M表 面，供CD4+/CD8+T细胞识别。,2019/8/8,28,V 免疫调节作用 活化M可通过分泌多种细胞因子，参与免 疫调节： IL-1：促进T、B细胞活化、增殖和分 化；促进造血干细胞增殖分化；,2019/8/8,29,TNF-：提高CTL表面MHC-I类分子、 IL-2R和IFN-R表达水平，促进CTL活化、 诱导肿瘤等靶细胞凋亡； IL-6：促进B、 T细胞增殖分化，诱导粒 细胞和M成熟等,2019/8/8,30,IL-12及IL-18 ：促进T细胞、NK细胞增殖 分化， IL-10：抑制单核- M、NK细胞活化；抑 制M表达MHC类分子和B7等协同刺激分 子，下调免疫应答。 此外，IL-2，IFN-,2019/8/8,31,二、树突状细胞 树突状细胞（dendritic cells, DC）广泛分布 于脑以外的全身组织和脏器，数量较少，仅 占PBMC的1%，具有许多分枝状突起故名。 髓样树突状细胞(myeloid DC)和淋巴系干细 胞的淋巴样树突状细胞( lymphoid DC)。 见图,2019/8/8,32,图：树突状细胞来源,2019/8/8,33,未成熟DC可表达MHC/类分子、等R 特点：摄取、加工处理抗原能力强，而提呈 抗原激发免疫应答能力弱。 成熟DC表面特征性标志为CD1a、CD11c和 CD83，高表达MHC-/类分子等 特点：摄取、加工处理抗原能力弱，而提呈 抗原、启动免疫应答能力强。,2019/8/8,34,三、 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞(natural killer,NK) 目前将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+ 淋 巴样细胞鉴定为NK细胞 。 NK细胞表面还具有多种与其杀伤活化或杀 伤抑制有关的受体；,2019/8/8,35,NK细胞也可通过表面IgG Fc受体介导发挥 ADCC作用； 活化的NK细胞分泌IFN-、IL-2和TNF等 细胞因子发挥免疫调节。 1.NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有 关的受体,2019/8/8,36,图8-2,2019/8/8,37,NK细胞表面识别HLA-I类分子的活化或抑 制性受体 （自习） KIR和KLR的作用及其意义： 在生理条件下，抑制信号占优势，对自身正 常组织细胞不能产生杀伤作用。 如HLA-I类分子表达下降或缺失，NK细胞表 面KIR和KLR丧失识别“自我”的能力。,2019/8/8,38,2.NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 1)穿孔素/颗粒酶作用途径： 2) Fas与FasL作用途径：使胞浆内的死亡结 构域(DD)相聚成簇，DD 与Fas相关死亡结构 域蛋白(FADD)结合， 进而激活Caspase8， 通过caspase级联系反应， 最终导致靶细胞发 凋亡(P141图14-1) 3) TNF-与TNFR-I作用途径：TNF-与 FasL的作用相似 (P173图16-11),2019/8/8,39,3. NK细胞的主要生物学功能 1 )抗感染和抗肿瘤作用： TNF-、INF/ 和IL-12等细胞因子 使NK细胞活化、分泌INF和TNF； ADCC ：穿孔素和丝氨酸脂酶颗粒酶 2 )免疫调节作用： 抑制活化的B细胞和骨髓造血干细胞； INF、IL-2、GM-CSF和TNF等细胞因 子，增强机体抗感染和免疫监视作用。,2019/8/8,40,(二)NK细胞活性的调节 1.识别非HLA-I类分子的NK细胞受体 (1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）； (P142图14-2) (2)杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin- like receptors，KLR）(P143图14-3)。,2019/8/8,41,2. 识别非HLA-I类分子的活化性受体 (1) NKG2D：主要表达于NK细胞和T 细胞表面, (P143图14-4) (2)自然细胞毒性受体(NCR) ：NKp46和 NKp30表达于所有NK细胞表面 ， NKp44 表达于活化NK细胞表面,(P144图14-5),2019/8/8,42,四、 NKT细胞 小鼠T细胞表达NK细胞表面NK1.1分子和 TCR-CD3分子。 绝大多数为CD4-CD8-双阴性T细胞，少数 为CD4+单阳性T细胞； NKT细胞表面TCR缺乏多样性，抗原识别 谱窄，可识别靶细胞表面CD1分子提呈的 共有脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。,2019/8/8,43,NK T细胞为固有免疫细胞，其主要生物学 功能是： 1.细胞毒作用：NKT细胞表达IFN-、IL-2 等受体。在相应抗原或细胞因子作用下，NK T细胞活化，分泌穿孔素；表达FasL，经 Fas/FasL途径使上述靶细胞发生凋亡。,2019/8/8,44,2.免疫调节作用：分泌IL-4诱导CD4+Th0向 CD4+Th2分化；分泌IFN-，与IL-12协同， 诱导CD4+Th0向CD4+Th1分化等。,2019/8/8,45,五、T细胞： 是执行非特异免疫作用的T细胞，主要分布 于黏膜和上皮组织。对肿瘤细胞有一定的杀 伤作用，其杀伤机制与CD8+CTL基本相同； 活化T细胞还可通过分泌多种细胞因子 参与免疫调节。,2019/8/8,46,六、 B1细胞：表面具有CD5和单体IgM分子 的B细胞，具有自我更新能力，抗原识别谱 较窄，可产生低亲和力IgM抗体(P94表9-1） 七、其它固有免疫细胞 1.嗜酸性粒细胞 2.嗜碱性粒细胞 3.肥大细胞,2019/8/8,47,第三节 固有免疫效应分子及其主要作用 一、补体系统：见前述 二、 细胞因子：见前述 三、抗菌肽及酶类物质,2019/8/8,48,1防御素：（defensin）是一组耐受蛋 白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽， 人和哺乳动物体内存在的-防御素为阳 离子多肽，主要由中性粒细胞和小肠潘 尼（氏）细胞产生，可杀伤某些细菌、 真菌和有包膜病毒。,2019/8/8,49,2溶菌酶：溶菌酶是一种不耐热的碱性蛋 白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和 吞噬细胞溶酶体中，可溶解G+菌的细胞壁。 3乙型溶素：在血浆凝固时由血小板释放， 故血清中乙型溶素的浓度显著高于血浆中 的水平。乙型溶素可作用于G+菌的细胞膜， 但对G-菌无效。,2019/8/8,50,第四节 固有免疫应答 一、固有免疫应答的作用时相 1.瞬时固有免疫应答阶段：发生于感染04 小时；通常绝大多数病原体感染止于此时相 1)屏障作用 2)M作用 3)补体激活 4)中性粒细胞作用,2019/8/8,51,2.早期固有免疫应答阶段：发生于感染后 496小时之内； 1)M募集：LPS和感染部位组织细胞产生的 IFN-和GM-CSF等细胞因子作用下，M 被募 集到炎症反应部位； 2)M活化：促炎细胞因子TNF-、IL-1和IL- 6(内热源）引发急性期反应的主要物质，分泌 一系列急性期蛋白，如C-反应蛋白、MBL和LBP 等激活C,2019/8/8,52,3)B1细胞活化：接受LPS、荚膜多糖等刺激 后，48小时内产生以IgM为主的抗菌抗体 4)NK细胞、T细胞和NKT细胞活化： 对某 些病毒和胞内寄生菌感染的细胞产生杀伤破 坏作用 3.适应性免疫应答阶段：适应性免疫应答诱导 阶段发生于感染96小时之后。活化M和DC作 为专职APC，诱导产生特异性免疫应答。,2019/8/8,53,G+白喉杆菌细胞膜（M）和细胞壁（W）,G-淋病奈瑟菌的肽聚糖层,细菌细胞壁的电镜观察,（G+）,（G-）,2019/8/8,54,Wall teichoic acid,(LTA),2019/8/8,55,2019/8/8,56,二、固有免疫应答的特点 1.固有免疫细胞识别特点：是固有免疫 细胞识别多种“非己”异物共同表达的分子， 而不是抗原表位，不表达特异性抗原识别 2.固有免疫细胞的应答特点： 1）未经克隆扩增，即可迅速产生免疫效应 2）固有免疫细胞寿命较短，不产生免疫记忆 3）通常不形成免疫耐受,2019/8/8,57,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系 1.启动适应性免疫应答 如M通过表面PRR（如Toll样受体）识别 结合病原微生物后，其表面协同刺激分子B7 和ICAM等表达增加，结合T细胞表面的协同 刺激分子（CD28,LFA-1）。,2019/8/8,58,Early Innate Inflammatory Reactions Can Dictate Later Developing Specific Acquired Immune Response Via Effects on Antigen Presenting Cells and Cytokine Production,2019/8/8,59,2.影响特异性免疫应答的类型 不同的固有免疫细胞通过表面PRR接受不同 的配体分子（PAMP）刺激后，可产生不同的 细胞因子，调节特异性免疫细胞的分化方 向，从而决定了适应性免疫应答的类型。 如以IL-12和IFN-为主的细胞因子 ，诱导 初始T细胞分化为Th1细胞；,2019/8/8,60,3.协助适应性免疫应答发挥免疫效应。 抗体不能直接杀菌和清