课件：胰腺癌化疗.ppt

,胰腺癌化疗进展,流行病学,占全部恶性肿瘤的1-2% 有明显的地区差异： 欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势 死亡率率/发病率=0.99 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。 多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势 男女比 1.6-1.9：1,临床特点,早诊率低 无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期； 转移率高 胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。,临床特点,手术率低 仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限，术后复发率高达80%以上 死亡率高 1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位生存期仅为3个月左右。近年来5年生存率较前明显提高（20-25%）,Scope of the problem,Operable 10-20%,Locally Advanced 40%,Metastatic 40%,Pancreatic Cancer,80% recur locally or with distant metastases,治疗目标,最终目标： 消除肿瘤，延长生命； 目前目标： 防治复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量。,临床受益反应（Clinical Benefit Response, CBR）标准,（1）至少下列一项指标好转（持续4周），并且无任一指标恶化： 镇痛药用量减少50% 疼痛强度减轻50% 体力状况改善（KPS）20分 （2）镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加7%（非液体潴留），持续4周。,胰腺癌术前放、化疗,胰腺癌术前放化疗,Wolff 报道（ ASCO 2002 ） 86例，局部进展期胰腺癌患者术前 GEM 400mg/m2，1/W7，+30GY，71例进行剖腹探查术，73%接受了成功的胰十二指肠切除术，病理检查证实59%的标本发现肿瘤细胞坏死超过50%，且2例标本未发现肿瘤细胞。,胰腺癌术前化疗,Palmer 等 (2004 ASCO) GC vs G (24/26)化疗后手术切除率 38% vs 69% , 1年生存率46% vs 61%,胰腺癌术前放化疗,胰腺癌术前放化疗,提高手术根治率 放化疗结合常用药物目前：GEM、5-FU类，放疗剂量35-50GY 术前化疗：GEM+DDP/OXA，TAX/DOC 有潜能 有增加围手术期危险性的可能 术前放化疗对生存期的影响仍不明确 缺乏随机对照研究结果,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后放化疗,541例胰腺癌 手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例 手术+放化疗 手术+化疗 研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放化疗无益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化疗有益于减低死亡率（35%, p0.001 ）。 Dunn 2002 ASCO,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后化疗有助于提高患者生存期 术后放疗、化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效，改善患者生存期，尚需进一步随机对照研究,晚期胰腺癌化疗,Response Rate of Conventional Agents,Single Agents Response Rates (Schnall et al 1996) 5-FU (F) 15 - 26% Mitomycin C (M) 27% Doxorubicin (A) 13% Epirubicin 13 - 37% Gemcitabine 11 - 27%,健择 （Gemcitabine）,胰腺癌化疗(-2002),作用机制,细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期S期细胞： dFdC 核甘激酶 dFdCDP dFdCTP 抑制核甘酸还原酶的活性 DNA合成 掺入DNA链，抑制其继续延长,多中心、单盲、随机对照 剂量： 健择：1000 mg/m2 (30 min i. v.)，每周 1 次，连续7 周， 随后休息1周。第2个周期起，第1, 8, 15天各1次， 每28天为1个周期 5-FU：600 mg/m2(30 min i. v.)，每周1次 主要观察项：临床受益反应(CBR) 次要观察项：生存期；疾病进展时间；肿瘤缓解率,健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌,Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473,病人分组情况,病人分组情况,健择,5-,FU,剂量,1000,mg/m,2,600 mg/m,2,病人数,63,63,平均年龄,(,岁,),62,61,年龄范围,37-79,36-77,IV,期病人数,71%,76%,KPS,评分,70,70%,68%,Moore et al. Proc Am Soc,Clin Oncol,1995; 14: abs 473,健择比较,5-,FU,治疗初治的胰腺癌,结 果 健择 5-FU P值 临床受益率 24% 5% 0.0022 中位生存期(月) 5.7 4.2 0.0025 疾病进展时间(月) 2.1 0.9 0.0013 病人存活率 % 6 个月 46 29 9 个月 24 5 1 年 18 2,Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473,健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌,病人 健择 5-FU 健择 临床受益率 24% 5% 27 中位生存期(月) 5.7 4.2 3.9 1年存活率 (%) 18 2 4,健择与5-FU比较治疗胰腺癌,1. Burris et al. JCO 1997; 15,6,2403-2413 2. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353,临床研究的设计,初治病人1 对5-Fu无效2 随机对照 开放性,Gemcitabine治疗胰腺癌,823 Hospitals Total of 3023 patients with advanced pancreas cancer Stage IV, 2522 (80%); KPS 70, 2452 (84%) In 2471 patients ，Disease-related symptom improvement: 18.4% Objective response rate: 12% 95% CI 10-14%; 118/982 pts with measurable disease; 14 CRs Median survival: 4.8 months 1-year survival, 15%,Storniolo et al, Cancer 1999, 85: 1261-8,Standard Infusion versus Fixed Dose Rate Gemzar,Randomized phase II study in chemonaive patients with stage IV disease Arm A: Gemzar 1200 mg/m2 as 30 min inf Arm B: Gemzar 1500 mg/m2 at constant rate of 10 mg/m2/min Weekly x 3 q 4 wks,Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048,Results,Arm N RR TTP MST 1-yr Surv A 44 9.1% 1.9 5.1 7% B 34 5.9% 3.4 8.0 24% dFdCTP in PMNCs: Arm A, 114 mM; Arm B, 336 mM (p = 0.003) Grade 3/4 neutropenia and thrombocytopenia higher in Arm B,Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048,健择,与,5-,FU,比较，能显著,延长胰腺癌患者的生存期,健择,与,5-,FU,比较，能有效,改善临床症状，提高生活质量,对于先期,5-,FU,治疗无效的,病人，,健择,仍有疗效,新药治疗胰腺癌期临床,#Trials N RR (Median) Docetaxel -/+ G-CSF 3 97 15 Paclitaxel + G-CSF 1 39 8 Topotecan 3 83 6 Irinotecan 2 66 9-28 Rubitecan 1 36 9 Gemzar 4 178 15 Oxaliplatin 1 17 0 Raltitrexed 1 42 5 UFT 1 14 0 Liposomal doxorubicin 2 35 0 Marimastat 1 64 0,健择与其他药物的联合,临床受益 有效率 中位生 率(%) (%) 存期(月) H. Cortes-Funes GEM 700-1100 mg/m2 et al. 1998 26 Weekly3, q 4wks 55 16 10.4 5-FU 200 mg/m2/d Cascinu et al. 13 GEM 1000mg/m2 38.5 NA NA 1997 5-FU 600mg/m2 weekly 3, q 4wks Heinemann et al 41 GEM 1000mg/m2 NA 11.5 8.3 1999 d1, 8, 15 q 28 DDP 50mg/m2 d1, 15 q 28 Philip et al. 1999 27 同 上 NA 36.4 7.4,研究者 病人数 方 案,Two-Drug Combinations Phase II Data,# Trials N RR CBR MST Gem/5-FU -/+ LV 10 282 14 50 7.5 Gem/Cisplatin 3 75 35 NR NR Gem/Docetaxel 5 107 14 NR NR Gem/Irinotecan 2 65 18 NR NR Gem/Epirubicin 2 78 22 44 7.8 Gem/Capecitabine 1 18 33 NR NR,GEM+DDP 治疗胰腺癌多中心临床研究,Heinemann总结-临床研究： 健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌患者： 症状改善20-30%， 中位生存期7.4-8.3个月， 1年生存率28%. 健择联合5FU，中位生存期5.5-13个月。,以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的- 期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率、毒性反应虽较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。,CPT-11+OXA+5FU/LV,OXA 85mg/m2 d1 CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 400 85mg/m2 d1 5-FU 400 85mg/m2 d1 5-FU 2400 85mg/m2 22h civ q2w CR+PR+SD about 50% Conroy ASCO 2002,晚期胰腺癌多中心期临床研究(ASCO 2003),GEM/OXA vs GEM,GEM/CDDP vs GEM,GEM/CPT-11 vs GEM,156 VS 157,100 VS 98,173 VS 169,GEM+CPT-11 vs GEM,GEM: 1000mg/m2 1/w7 1w rest 1/w3 Q4w GEM+CPT-11: GEM 1000mg/m2 1/w 2 CPT-11 100 mg/m2 1/w 2 Q3w 342/360例可评价,GEM-CPT Study,GEM+DDP vs GEM,GEM: 1000mg/m2 d1, 8, 15 Q4w GEM+CPT-11: GEM 1000mg/m2 d1, 8, 15 DDP 100 mg/m2 d1, 15 Q4w 198例,GEM+DDP vs GEM(Germany),缓解疼痛和改善生活质量两者相似,晚期胰腺癌多中心期临床研究(ASCO 2003),晚期胰腺癌多中心II期临床研究(ASCO 2004),晚期胰腺癌多中心随机对照临床研究(Germany ASCO 2004),37centres: 135/165 pts CapOx CapGem GemOx N 44 45 46 正在进行之中,目前发现三个联合方案安全性都比较好,EGFR、VEGF抑制剂期临床研究,健择耐药的胰腺癌,Cantore等联合CPT-11和奥沙利铂（OXA）治疗健择耐药的胰腺癌患者 25例：临床获益率24%，1例PR患者获得手术切除， 中位生存期5.6月 TS抑制剂、Cap、TAX/DOC等 靶向药物,其他新药,ZD9331是新的抗叶酸剂，Smith报告- 临床试验与健择对照在进展期胰腺癌中疗效，发现其效果相当，毒性反应不大。 TS-1、COX-2抑制剂 法尼酰基转移酶抑制剂 R115777单药使用临床试验未发现对转移性胰腺癌有抗癌作用。 新的分子靶点药物与健择联合治疗进展期胰腺癌可望提高疗效并适当延长生存期。,总结,客观有效率提高 TTP延长,OS无明显延长 GEM-OXA CBR、TTP提高,余不明显 GEM仍是一线选择,为改善局部症状或进行局部治疗者可选联合化疗或放疗 靶向治疗有良好的开端，但需进一步临床研究,存在问题和发展方向,有效率低，生存期短 新药的随机对照多中心临床研究 分子靶点药物与化疗联合的合理应用